Ингибиторы протеолитических ферментов и системы кининов

Ингибиторы протеолиза: механизм действия, препараты

Ингибиторы протеолитических ферментов и системы кининов

Процесс переваривания пищи представляет собой сложную систему, состоящую из множества химических реакций. При любом нарушении данного процесса возникают сбои, которые могут привести к различным расстройствам в работе желудочно-кишечного тракта. Так, при недостатке или избытке некоторых ферментов могут возникать существенные нарушения функционирования пищеварительной системы.

Например, существует класс ферментов под названием протеазы. Их основная функция заключается в расщеплении белков и пептидов. К данному классу относятся такие вещества, как:

  • химозин;
  • химотрипсин;
  • пепсин;
  • трипсин;
  • эрепсин;
  • карбоксипептидаза.

Все они выполняют очень важные функции для человеческого организма, однако при их чрезмерной активности развивается ряд опасных заболеваний.

Например, острый панкреатит. При данной патологии под действием этих ферментов начинается переваривание тканей поджелудочной железы собственным секретом. Все это приводит к развитию отечности и кровоизлияний в органе.

К счастью, существует такой класс препаратов, как ингибиторы протеолиза. О них и пойдет речь ниже.

Механизм действия

Ингибиторы протеолиза обладают способностью подавлять активность протеаз, в результате чего последние прекращают разрушение и переваривание клеток поджелудочной железы. Происходит это за счет того, что препарат способен образовать совместно с ферментами белковые пространственные структуры, которые затем распадаются вместе с протеазами.

Таким образом, при применении данных средств происходит следующее:

  • Быстрое купирование острой боли в области пораженного органа.
  • Устранение симптомов интоксикации.
  • Торможение процесса развития отека и некроза тканей железы.

Препараты

Список препаратов, способных подавлять функцию ферментов, достаточно обширный, однако к ингибиторам протеолиза относятся такие средства, как “Контрикал”, “Трасилол”, “Пантрипин”, “Гордокс”.

“Контрикал”

Лекарственное средство, производством которого занимается хорватская фармацевтическая компания “Плива Хрватска д.о.о”.

Помимо ингибитора протеолиза, препарат может применяться еще и как сильное гемостатическое средство, потому что он способен останавливать процесс разжижения крови.

Сырьем для производства “Контрикала” служит легочная ткань крупного рогатого скота.

Под действием препарата тормозится выработка не только трипсина, но и плазмина, и калликреина.

Лекарственное средство имеет одну единственную форму выпуска – порошок для приготовления инъекционного раствора, который следует вводить внутривенно.

Стоимость препарата составляет примерно 1500-2000 за 10 флаконов.

“Трасилол”

Является еще одним представителем группы ингибиторов протеолиза.

Действующее вещество аналогично таковому у “Контрикала” и называется апротинином. Несмотря на одинаковый состав, эти два препарата получают из разного сырья. В случае с “Трасилолом” субстанцией служат околоушные слюнные железы крупного рогатого скота.

В целом, препараты являются аналогами. Но, согласно исследованиям, “Контрикал” имеет более выраженный терапевтический эффект. Поэтому он снимает даже самую сильную боль, и его применение предпочтительно при купировании тяжелых состояний.

Выпускается во флаконах с раствором для инфузий.

Стоимость препарата “Трасилол” составляет около 2000 рублей за флакон.

“Пантрипин”

Еще один препарат – ингибитор протеолиза, который также содержит в себе апротинин.

Производится препарат из поджелудочной железы крупного рогатого скота , что делает его максимально близким с человеческими клетками.

“Пантрипин” часто является препаратом выбора для лечения острого панкреатита.

Форма выпуска и стоимость аналогична “Трасилолу”.

“Гордокс”

“Гордокс”, как и предыдущее средство на основе апротинина, вырабатывается из поджелудочной железы крупных животных.

Выпускается в виде ампул с инъекционным раствором.

Лекарство не уступает остальным препаратам по силе лечебного эффекта, но стоит несколько ниже.

Однако упаковка данного средства, содержащая в себе 25 ампул по 10 мл, обойдется покупателю в 4500-5000 рублей.

Особые указания

Стоит отметить, что недопустимо злоупотреблять применением ни одним из этих препаратов, так как это может привести к развитию привыкания клеток поджелудочной железы к действующему веществу (апротинину) и значительному снижению эффективности перечисленных выше средств.

Заключение

Благодаря появлению ингибиторов протеолиза удалось значительно снизить количество смертей от острого панкреатита.

Данные препараты обладают высоким терапевтическим эффектом и способны купировать даже сильные болевые синдромы. Особенно актуально применение ингибиторов протеолиза при панкреатите в острой стадии.

Еще одним достоинством препаратов является небольшое количество побочных эффектов.

Основной недостаток перечисленных выше средств – дороговизна лечения и невозможность постоянного приема. Поэтому применение ингибиторов протеолиза возможно только при острой необходимости.

Источник: https://FB.ru/article/394984/ingibitoryi-proteoliza-mehanizm-deystviya-preparatyi

Ингибиторы протеаз при панкреатите

Ингибиторы протеолитических ферментов и системы кининов

Процесс переваривания пищи представляет собой сложную систему, состоящую из множества химических реакций. При любом нарушении данного процесса возникают сбои, которые могут привести к различным расстройствам в работе желудочно-кишечного тракта. Так, при недостатке или избытке некоторых ферментов могут возникать существенные нарушения функционирования пищеварительной системы.

Например, существует класс ферментов под названием протеазы. Их основная функция заключается в расщеплении белков и пептидов. К данному классу относятся такие вещества, как:

Все они выполняют очень важные функции для человеческого организма, однако при их чрезмерной активности развивается ряд опасных заболеваний.

Например, острый панкреатит. При данной патологии под действием этих ферментов начинается переваривание тканей поджелудочной железы собственным секретом. Все это приводит к развитию отечности и кровоизлияний в органе.

К счастью, существует такой класс препаратов, как ингибиторы протеолиза. О них и пойдет речь ниже.

Что говорят врачи о сахарном диабете

Доктор медицинских наук, профессор Аронова С. М.

Уже много лет я изучаю проблему ДИАБЕТА. Страшно, когда столько людей умирают, а еще больше становятся инвалидами из-за сахарного диабета.

Спешу сообщить хорошую новость – Эндокринологическому научному центру РАМН удалось разработать лекарство полностью вылечивающее сахарный диабет. На данный момент эффективность данного препарата приближается к 100%.

Еще одна хорошая новость: Министерство Здравоохранения добилось принятия специальной программы, по которой компенсируется вся стоимость препарата. В России и странах СНГ диабетики до могут получить средство БЕСПЛАТНО.

Узнать больше>>

Калликреин-кининовая система

Ингибиторы протеолитических ферментов и системы кининов

Калликреин-кининовая система(ККС) — группа белков крови, которые играют роль в регуляции сосудистого тонуса, диуреза, воспаление, коагуляции и рецепции боли. Биологически активными ее компонентами являются полипептидные гормоны — брадикинин и калидин.

Это — одна из ключевых каскадных протеолитических систем плазмы крови, вместе с ренин-ангиотензиновой системы, комплементарной и системой свертывания крови участвует в регуляции некоторых базисных функций организма, таких, как поддержание артериального давления, антигенной совместимости и гемостаза.

История изучения

Началом можно считать 1909, когда Abelous и Bardier сообщили о резком снижении артериального давления у крыс при внутривенном введении мочи (богатой кинины).

Позже, в 1930 году, ученые Emil Karl Frey, Heinrich Kraut и Eugen Werle обнаружили высокомолекулярное термолабильны вещество, отвечавшей за этот эффект (т.н. викосомолекулярний кининоген, ВМК).

КАЛЛИКРЕИН были открыты как протеазы, способные высвобождать брадикинин и калидин с их «высокомолекулярных» предшественников, кининоген.

Компоненты системы

ККС состоит из группы высокомолекулярных белков-предшественников (кининоген), активных полипептидов (кининов), а также набора активирующих (калликреин, аминопептидазы, кининаза I) и ингибирующих ферментов (кининаза II).

В функциональном отношении человека можно выделить две независимые ККС, включающих различные типы КАЛЛИКРЕИН, кининоген и кининов: плазматическую (циркулирующую) и органные (местные).

Плазматическая ККС включая т.н. высокомолекулярный кининоген (ВМК) и плазменный прекалликреин синтезируемых в печени и секретируются, как остальные белков плазмы крови.

Плазменный прекалликреин протеолитических активируется ХИИа фактором свертывания крови и другими протеазами (аминопептидазы) и в таком виде активирует коагуляцию и высвобождает биологически активный кинин — брадикинин с ВМК, что действует как провоспалительных фактор.

Местные ККС состоят из местно синтезированного или печеночного низкомолекулярного кининогена и тканевого калликреина. Они взаимодействуют по той же схеме. Локальные ККС найдены во многих внутренних органах и тканях, в частности, в миокарде, почечных канальцах, ЦНС, поджелудочной железе, простате, слюнных железах и гранулоцитах.

В отличие от плазматической ККС, органоспецифические тканевые системы могут непрерывно производить калликреин, соответственно и калидин здесь образуется постоянно с системного или местного кининогена: некоторые локальные системы синтезируют «свой», низкомолекулярный кининоген. Особенно это показательно в почках, где большое количество калликреина и кининогена синтезируются эпителием канальцев и выделяются с мочой.

Белки-предшественники

Высокомолекулярный кининоген (ВМК) и низкомолекулярный кининоген (НМК) служат предшественниками активных полипептидов. Сами они биологической активности нет.

  • ВМК синтезируется в печени наряду с прекалликреин.
  • НМК синтезируется местно, многими тканями и секретируется вместе с тканевым КАЛЛИКРЕИН.

ВМК и НМК образуются в результате альтернативного сплайсинга одного гена.

Биологически активные полипептиды

Собственно, кинины — это полипептидные гормоны. Период полураспада их очень короткий, около 30 секунд.

  • Брадикинин (БК) — нонапептид (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), образующийся из ВМК под действием калликреина, действует на В2 и в меньшей степени на B1 рецепторы. Брадикинин, главным образом, составляет пул циркулирующих кининов и спавляе системное действие на сосудистое русло.
  • Калидин (КД) — декапептид, его еще называют — лизил-брадикинин (Lys-БК), высвобождается из НМК при воздействии на него тканевого калликреина. Он действует преимущественно аутокринно или паракринно на В1 и В2 рецепторы.

Ферменты

  • КАЛЛИКРЕИН (тканевой и плазменный) — сериновые протеазы, катализирующие образование кининов с кининоген. Прекалликреин служит предшественником плазменного калликреина. Он может катализировать образование кининов только после активации фактором Хагемана.
  • Кининаза И (карбоксипептидазы) присутствует в двух формах: циркулирующей N-форме (синтезируется печенью, 90% кининазнои активности плазмы) и связанной с мембраной M-форме (синтезируется эндотелием местно, в зависимости от органа). Отщепляет от молекулы кининов конечный аргининовых остаток. Таким образом, образуются активные метаболиты desArg9-брадикинин и desArg10-калидин. Кроме кининазы И эту роль могут выполнить нейтральные эндопептидазы и АПФ.
  • Кининаза ИИ (или АПФ, АПФ) имеет два активных центра: инактивирует брадикинин и катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I.
  • Нейтральные аминопептидазы участвуют в образовании активных кининовых метаболитов, последовательно отщепляя от N конца аминокислотные остатки метионина и лизина.

В1 рецепторы

В большинстве тканей В1 рецепторы отсутствуют в нормальном состоянии и появляются только после контакта с бактериальными эндотоксинами (например, липополисахаридами) или провоспалительных цитокинов (например, интерлейкин-1). Брадикинин практически не влияет на В1 рецепторы.

Типичными агонистами этого субтипа рецепторов является метаболиты брадикинина и калидину, что потеряли свой терминальный аргининовых остаток (desArg9-БК и desArg10-КД) после отщепления его кининазы И.

В опыте на крысах было показано, что desArg9-БК производит биологическое воздействие (вызывает артериальной гипотензии ) только после предварительной сенсибилизации животных бактериальными липополисахаридами.

В2 рецепторы

Наиболее весомые биологические эффекты кининов происходят через посредство В2-субтипа рецепторов (связанных с G-белком).

Они присутствуют в большом количестве органов и тканей (например, на эндотелии, фибробластах, железистого эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, кишечника, трахеи, матки, желчного пузыря, в почках, сердце, скелетных мышцах, ЦНС).

В2 рецепторы в равной степени чувствительны к брадикинина и калидину. Очевидно, их стимуляция связана с работой ККС в обычных условиях и обеспечивает биологические эффекты кининов в регуляции работы внутренних органов.

Системные эффекты

Наряду с вазодилатации, что вызывает местную гиперемию и снижение артериального давления, кинины стимулируют болевые рецепторы и вызывают образование отека благодаря увеличению проницаемости сосудов.

Через эти свойства кинины считаются классическими медиаторами воспаления. Они вносят свой вклад в развитие шока при панкреатите, сепсисе и внутрисосудистой коагуляции.

Есть также данные, что калликреин имеет мощную хемотактичну активность, а кинины провоцируют высвобождение цитокинов из моноцитов.

Местные эффекты

В отличие от плазматической ККС, в нормальном физиологическом состоянии кинины продуцируются непрерывно в различных органах. Это позволяет ККС участвовать в регуляции многих физиологических функций.

Так, большое значение имеет образование кининов в железистых органах (слюнных, потовых, поджелудочной железах, простате, почках) где кинины регулируют их перфузию, секрецию, сократимость гладкой мускулатуры. Было показано присутствие компонентов ККС в ЦНС и миокарде.

В почках кининоген и калликреин синтезируются эпителием канальцев и секретируются в их просвет. Поэтому они в большом количестве содержатся в моче. Было обнаружено, что в почках кинины усиливают местное кровообращение, а также диурез и натрийурезу.

В эндотелиоцитах под влиянием кининов стимулируется продукция оксида азота и простациклина (простагландина I 2).

Связь с системой комплемента

Существует взаимодействие между двумя протеолитическими ситемами в явлениях воспаления и сосудистой проницаемости.

Кроме того, компонент комплемента — С1-ингибитор (C1-INH), белок являющегося ингибитором сериновых протеаз (серпин) — наиболее важный физиологический ингибитор калликреина плазмы, фактора XIa и XIIa.

C1-INH также ингибирует протеиназы фибринолитической и свертывающей системы крови. Дефицит C1-INH позволяет активацию калликреина плазмы, что приводит к образованию активного брадикинина.

Связь с системой коагуляции

Известно, что активированный ХИИ фактор свертывания крови не только обеспечивает дальнейшее ферментативный цепь в системе коагуляции, а и расщепляет прекаликреи к активному калликреина. Калликреин, в свою очередь, как сериновых протеазы, наряду с расщеплением кининоген к кининов, способен активировать ХИИ фактор.

Связь ККС с системой свертывания крови указывает, что первая может быть активирована в процессе контактной коагуляции (как происходит при артрите, аллергическом рините, диализе), а также в результате взаимодействия с бактериальными или эндогенными протеазами (как при сепсисе, панкреатите или операциях на предстательной железе).

Связь ренин-ангиотензиновой системы

Циркулирующая ККС имеет тесную связь с ренин-ангиотензиновой системы (РАС) благодаря общим для них ферментам — плазменном калликреина и кининазы ИИ.

Калликреин расщепляет проренина к ренина и тем самым запускает каскад протеолитических реакции, конечным активным продуктом которых является ангиотензин II — мощный вазоконстриктор. Кининаза ИИ, которая также называется АПФ (АПФ), обеспечивает непосредственное превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II в.

Таким образом, АПФ с одной стороны активирует РАС и, тем самым, способствует повышению АД, а с другой — деградирует кинины до неактивных метаболитов, нивелируя их гипотензивное действие.

Исследование кинин-потенцируя эффекта змеиных ядов позволило открыть первые ингибиторы АПФ. Они нашли широкое применение в лечении артериальной гипертензии.

Значительная роль кининов в широком спектре активности ингибиторов АПФ была объяснена, когда стало известно, что вазодилятирующий эффект брадикинина опосредуется выделением эндотелиальных медиаторов оксида азота (NO) и простациклина (PGI2). Сейчас это едва ли не самая многочисленная группа антигипертензивных препаратов (около 15 разновидностей ингибиторов АПФ).

Чаще всего их применяют в комбинации с тиазидными диуретиками. Распространенной побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, обусловленный накоплением нерасщепленных кининов в тканях легких.

Источник: https://info-farm.ru/alphabet_index/k/kallikrein-kininovaya-sistema.html

30.6. Ингибиторы протеолиза

Ингибиторы протеолитических ферментов и системы кининов

Ингибиторыпротеолиза – лекарственные средства,подавляющие активность ферментовподжелудочной железы.

Подавлениеактивности панкреатических ферментовнеобходимо при нару­шениях проходимостипротоков поджелудочной железы (острыйпанкреатит,

обострениехронического панкреатита, травма илирак поджелудочной железы, отек стенкидвенадцатиперстной кишки после приемаалкоголя), приводящих к затруднениюоттока панкреатического секрета.

В этихусловиях активируется фер­ментцитокиназа, стимулирующая переходпротеолитических ферментов из не­активной(зимогенной) формы в активную — не впросвете кишечника, а в самой железе,что приводит к «самоперевариванию»поджелудочной железы и окружа­ющихтканей.

Ингибиторы протеазинактивируют циркулирующий в кровитрипсин, устра­няют токсемию, блокируютсвободные кинины и, тем самым, предупреждаютпрогрессирование деструктивногопроцесса в поджелудочной железе.

Показания кназначению протеазных ингибиторов:выраженная гиперфермен-темия (повышениев сыворотке крови уровня трипсина илипазы), сопровождаю­щаяся сильнойболью в верхней левой половине живота.

Для достиженияположительного эффекта ингибиторыферментов применя­ются в достаточнобольших дозах и только после определенияиндивидуальной переносимости препаратабольным. Препараты вводятся внутривеннов 5% ра­створе глюкозы или в изотоническомрастворе натрия хлорида.

Пантрипин —вещество полипептидной природы,получаемое из поджелу­дочной железыкрупного рогатого скота, обладающееспецифической способно­стью ингибироватьактивность трипсина, химотрипсина,калликреина, плазми-на и других протеаз.

Пантрипин необходимос осторожностью применять у больных,склонных к аллергическим реакциям. Приявлениях непереносимости пантрипиниспользо­вать нельзя.

Контрикал (Трасилол), гор доке – по действию сходны с пантрипином.

Ингитрил – ингибиторпротеолиза, получаемый из легких крупногорога­того скота. Подобно пантрипину,ингибирует активность протеолитическихфер­ментов, снижает фибринолитическуюактивность крови. При назначенииингит-рила могут быть аллергическиереакции. Противопоказания: индивидуальнаянепереносимость, повышенная свертываемостькрови.

30.7. Желчегонные средства

Желчегонныесредства — лекарственные средства,повышающие секрецию желчи и/илиспособствующие ее выделению вдвенадцатиперст­ную кишку.

30.7.1. Препараты, стимулирующие желчеобразовательную функцию печени (холеретики)

  • Препараты, содержащие желчные кислоты Таблетки «Холензим», «Аллохол», «Лиобил»

  • Синтетические холеретики

Гидроксиметилникотинамид(Никодин), цикловалон, осалмид (Оксафенамид)

Холеретикирастительного происхождения

Цветки бессмертника,фламин, кукурузные рыльца, холосас,лив-52

Препараты,увеличивающие секрецию водного компонентажелчи (гидрохо-леретики)

Корневища с корнямивалерианы

Желчесодержащиехолеретики повышают секрецию желчи засчет стимуляции секреторной функциипаренхимы печени.

Кроме того, онистимулируют рецеп­торы слизистойоболочки тонкого кишечника, что усиливаетобразование желчи; повышают осмотическуюфильтрацию в желчные протоки воды иэлектролитов; усиливают ток желчи пожелчным путям, что предупреждаетвосхождение инфек­ции и приводит куменьшению воспалительного процесса;повышают содержание в желчи холатов,что снижает возможность образованияхолестериновых камней.

Все препараты этойгруппы противопоказаны при нарушенияхпроходимости желчевыводящих путей(обтурационная желтуха).

Холензим выпускаетсяв таблетках, содержащих желчи сухой 0,1г, высу­шенные ткани поджелудочнойжелезы и слизистой оболочки тонкихкишок убой­ного скота. Применяетсяпри хронических заболеваниях печени ижелчевыводя­щих путей.

Аллохол — 1 таблеткасодержит желчи животной сухой 80 мг,экстракта чес­нока сухого 40 мг,экстракта крапивы сухого 5 мг и угляактивированного 25 мг. Оказываетжелчегонное действие, угнетает процессыброжения в кишечнике.

Показания:хронический гепатит, холангит, холецистит,атонический запор.

Противопоказания:нарушения проходимости желчевыводящихпутей (обту­рационная желтуха), острыйгепатит, дистрофия печени, язвеннаяболезнь же­лудка и двенадцатиперстнойкишки.

Побочные эффекты:диарея, аллергические реакции.

Л и о б и л – препаратлиофилизированной бычьей желчи, содержитв 5 раз больше желчных кислот, чем холензими аллохол. Принимается по 1—3 таблетки3 раза в день в конце еды в течение 3—4нед.

Панзинорм,фестал,дигестал, энзис та л содержатэкстракт жел­чи, улучшают пищеварениев желудочно-кишечном тракте.

Синтетическиежелчегонные средства могут оказыватьтакже противовоспа­лительное иантимикробное (гидроксиметилникотинамид)действие.

Гидроксиметилникотинамид— производное амида никотиновой кислотыи формальдегида. Обладает желчегонным,противовоспалительным и ан­тимикробнымдействием. Назначается по 1—2 таблетки3 раза в день до еды в те­чение 2-3 нед.

Цикловалон -производное циклогексанона. Принимаетсяпо 1 таблетке 3-4 раза в день перед едойв течение 3—4 нед.

Осалмид – производноесалициловой кислоты. Обладает способностьюзна­чительно увеличивать объем желчи,уменьшает вязкость желчи, снижаетуровень холестерина и билирубина вкрови. Назначается по 1-2 таблетки 3 разав день перед едой в течение 1-2 нед.

Желчегонный эффектрастительных холеретиков обусловленналичием в их составе эфирных масел,смол, флавонов, фитостеринов, витаминови других веществ.

Цветки бессмертникасодержат сумму флавонов, применяютсяв виде настоя по 1/2 стакана в теплой воде2—3 раза за 15 мин до еды или в виде сухогоэкстракта бессмертника 3 раза в деньперед едой в течение 2-4 нед.

Ф л а м и н – сухойконцентрат бессмертника.

Кукурузные рыльцаприменяются в виде отвара (10 г на 200 млводы) 1/4 стакана 3 раза в день перед едойв течение 3—5 нед или в виде жидкогоэкст­ракта на 70% спирте по 30-40 капель2—3 раза в день перед едой в течение 3—5нед.

Холосас – сироп изсгущенного водного экстракта шиповникаи сахара, при­нимают по 1-2 чайных ложки2—3 раза в день перед едой 2—4 нед.

Л и в – 5 2 —таблетированный сбор гималайских трав,оказывает желчегонный и гепатопротекторныйэффекты.

К растительнымхолеретикам относятся также холагол(пигменты корня кур­кумы и эмодинкрушины), листья вахты трехлистной,корни и листья одуванчи­ка, плодытмина, цветки и трава тысячелистника,корень цикория, трава чисто­тела,пижма и петрушка.

Все препараты этойгруппы повышают секрецию желчи, уменьшаютее вязкость, увеличивают содержаниехолатов (бессмертник, шипов­ник,холагол), оказывают противомикробное(бессмертник, пижма, мята),про­тивовоспалительное действие(холосас, шиповник), обладаютхолеспазмолити-ческим эффектом(бессмертник, кукурузные рыльца) ихолекинетическими свойствами (пижма,петрушка).

Механизм действиягидрохолеретиков обусловлен увеличениемколичества желчи за счет водногокомпонента, ограничением обратноговсасывания воды и электролитов вжелчевыводящих путях, повышениемколлоидной устойчивости и текучестижелчи.

Этот эффект может быть вызванприменением минеральных вод: «Ессентуки»№ 17 и № 4, «Ижевская», «Смирновская»,«Славяновская», со­держащихсульфат-анионы, связанные с катионаминатрия (желчегонное дей­ствие) и магния(холекинетическое действие).

Минеральныеводы принимают за 20-30 мин до еды по 1/2стакана 3-4 раза в день, при хорошейпереносимости — по 1 стакану 3-4 раза вдень.

Корневища с корнямивалерианы — см. разд. 15.5 «Седативныесредства», также обладают гидрохолеретическимдействием.

Источник: https://StudFiles.net/preview/5586924/page:114/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.