Пиразолоновые производные

Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов

Пиразолоновые производные

Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.

Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.

Пиразолоновые противовоспалительные средства

Пиразолоновые противовоспалительные агенты удобно подразделить на две группы: пирозалоны-5: антипирин (4) и амидопирин (5), и имеющие большее терапевтическое значение пиразолидиндионы-3,5, важнейшим представителем которых является фенилбутазон (6).

Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно.

Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности.

В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:

В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.

Производные антраниловой кислоты

Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов.

Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11).

Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов

Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.

Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга.

Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции.

Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления».

Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.

Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов).

Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.).

Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.

Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз – кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.

Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.

Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов.

Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления.

Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.

Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.

Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.

Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.

Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.

Перейти к загрузке файла
Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.

 

Источник: https://studbooks.net/2276468/matematika_himiya_fizika/drugie_tipy_nesteroidnyh_protivovospalitelnyh_preparatov

Гетероциклические соединения

Пиразолоновые производные

Geteros (лат.) – разный, различный

Гетероциклическими называют соединения, молекулы которых представляют собой циклы, состоящие не только из атомов углерода, но и других атомов, называемых гетероатомами (N, O, S).

Классификация гетероциклов

  • 1. Пятичленные гетероциклы:
  • 1.1. с одним гетероатомом

1.2. с двумя гетероатомами

  • 2. Шестичленные гетероциклы
  • 2.1. с одним гетероатомом

2.2. с двумя гетероатомами

3. Конденсированные гетероциклы

Гетероциклические системы составляют структуру многих ценнейших лекарственных средств как природного происхождения (алкалоиды, витамины, антибиотики, ферменты и др.), так и синтетических (синтетические анальгетики – антипирин, анальгин; барбитураты; кордиамин; психотропные нейролептики и др.)

Производные пиразола

Пиразол имеет ароматический характер и поэтому способен к реакциям замещения. Двойные связи могут гидрироваться частично (пиразолин) и полностью (пиразолидин).

Кетопроизводные этих соединений лежат в основе строения ненаркотических анальгетиков. У атома азота в 1 положении – фенильный радикал, во 2 положении различные заместители, характер заместителей в 4 положении обуславливает своеобразие химических свойств и фармакологического действия для производных пиразола.

У антипирина, например, в 4 положении имеется атом водорода, который под влиянием близлежащей карбонильной группы обладает подвижностью, обеспечивающей реакции замещения.

У анальгина, бутадиона в 4 положении различные заместители, которые обуславливают особенности химических свойств этих соединений.

Характерным свойством всех производных пиразола является их способность к окислению (кроме антипирина), причем она различна для каждого препарата и зависит от характера заместителя при четвертом атоме углерода. Продукты окисления окрашены в различные цвета в зависимости от характера окислителя и условий реакции.

На этих химических свойствах и основаны условия хранения этих препаратов – в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте, по списку Б.

Препараты получают синтетически, применяют в качестве ненаркотических анальгезирующих средств.

Представители:

Antipyrinum

Analginum

Butadionum

Antipyrinum

Phenazonum* М.м.188,2

углерод гетероциклический пиразол атом

1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 С11Н12N2О

Получение

Кнорр впервые получил антипирин в 1883 г. из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина

антипирин

Описание

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха слабо-горького вкуса. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, хлороформе, трудно в эфире.

Подлинность

1. с FeCl3 образует раствор интенсивно-красного цвета (феррипирин)

феррипирин интенсивно-красное окрашивание

2. к раствору препарата прибавляют раствор NaNO 2 и разбавленную H2SO4, появляется изумрудно-зеленое окрашивание (нитрозоантипирин)

нитрозоантипирин изумрудно-зеленое окрашивание

Количественное определение

Метод йодометрии, основанный на подвижности атома Н в 4 положении, и способности вступать в реакцию с галогенами. Обратное титрование.

Методика: точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют ацетат натрия (для связывания выделившегося йодоводорода, тем самым предотвращается обратимость реакции), затем хлороформ (для растворения образующегося йодопирина, который может сорбировать на своей поверхности некоторое количество йода), затем избыток 0,1 М раствора йода, встряхивают в течение 3 минут, а избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия в присутствии крахмала до обесцвечивания.

(HI + CH3COONa = NaI + CH3COOH)

I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,009411 г С11Н12N2О, которого в препарате должно быть не менее 99,2 %.

Хранение.

Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение.

Болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное средство при простудных заболеваниях, ревматизме, невралгиях.

Формы выпуска: таблетки 0,25, порошки, раствор.

Page 3

Analginum

Meyamizolum Natrium* М.м.351,36

1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфатнатрия, моногидрат С13Н16N3NaO4S

Описание

Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый кристаллический порошок без запаха горьковатого вкуса. В присутствии влаги быстро разлагается. Водные растворы при стоянии желтеют.

Растворимость.

Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте, практически не растворим в хлороформе, эфире.

Подлинность

1. Препарат нагревают с разбавленной соляной кислотой, сначала образуется острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида (продукты разложения радикала в 4 положении – метансульфата натрия)

2. Препарат нагревают с разбавленной соляной кислотой, прибавляют 1 каплю KIO3, появляется малиновое окрашивание (продукты окисления препарата в спиртовой среде), затем прибавляют избыток йодата калия, окраска усиливается, выпадает бурый осадок (свободный йод).

  • 2KIO3 + 5SO2 = I2 + K2SO4 + 4SO3 –
  • 2I+5 + 10з = I20 1

S+4 – 2з = S+6 5

3. Катион натрия окрашивает пламя горелки в желтый цвет.

Количественное определение

Метод йодометрии, основанный на окислении молекулы анальгина йодом (S+4 ??S+6). Прямое титрование.

Методика: точную навеску препарата растворяют в спирте, прибавляют несколько капель соляной кислоты и титруют 0,1 М раствором йода до неисчезающего желтого окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора соответствует 0,01667 г С13Н16N3NaO4S, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0 %.

Хранение

Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Пожелтение метамизола-натрия при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и т.д.

Применение

Болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное средство при головных болях, невралгиях, радикулите, ревматизме,

По силе анальгезирующего действия превосходит антипирин.

Page 4

Butadionum

Phenylbutazonum* М.м.308,38

1,2-дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5

Описание

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Растворимость.

Практически не растворим в воде, трудно растворим в спирте, легко в хлороформе, эфире и растворе едкого натра, практически не растворим в разведенных кислотах.

Химические свойства

1. Бутадион обладает кислотными свойствами за счет подвижного атома водорода в 4 положении.

кетонная форма енольная форма (ациформа)

Этим свойством и объясняется растворимость препарата в щелочах. С Ме2+ бутадион образует нерастворимые соли.

2. Бутадион способен легко окисляться за счет гидразобензола.

гидразобензол азобензол (вишнево-красное окрашивание )

Подлинность

1. препарат нагревают с концентрированной серной кислотой, добавляют натрия нитрит, появляется оранжевое окрашивание, переходящее в стойкое вишнево-красное, одновременно наблюдается выделение газа.

2. препарат взбалтывают с раствором щелочи, прибавляют раствор CuSO4, выпадает осадок сероватого цвета, переходящий в бледно-голубой.

Количественное определение

Метод алкалиметрии (нейтрализация). Прямое титрование.

Методика: точную навеску препарата растворяют в ацетоне, нейтрализованном по фенолфталеину, титруют 0,1 М раствором NaOH до розового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03084 г С19Н20N2O2, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Хранение

Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение

Болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное средство при подагре, ревматизме, полиартритах.

Противовоспалительный эффект выражен ярче, чем у других анальгетиков.

Форма выпуска таблетки 0,15.

Page 5

Имидазоловый гетероцикл входит в состав молекулы ценнейшего алкалоида пилокарпина, который в виде соли гидрохлорида применяется в медицине как антиглаукомное средство (снижает внутриглазное давление) и является фармакопейным препаратом.

Пилокарпина гидрохлорид Pilocarpini hydrochloridum Pilocarpinum hydrochloriсum М.м. 244,72

Природным источником пилокарпина являются листья африканского растения Pilocarpus Jaborandi, сырье импортное, дорогостоящее, поэтому актуальным был вопрос о синтезе препарата, что требовало предварительно установить его структуру. Исследовал структуру пилокарпина проф. Н.А.Преображенский с сотрудниками.

С химической точки зрения пилокарпин представляет собой двутретичное основание с N-метильной группой (ядро имидазола) и лактонное кольцо, связанные метильной группой.

Пилокарпин оптически активен, легко окисляется до пилоновой кислоты и метилмочевины (продукт разложения имидазольного цикла).

Описание

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, гигроскопичен.

Растворимость

Очень легко растворим в воде, спирте, не растворим в хлороформе и эфире.

Подлинность

  • 1. К раствору препарата добавляют разбавленную серную кислоту, перекись водорода, калия дихромат и хлороформ. При встряхивании хлороформный слой окрашивается в сине-фиолетовый цвет (реакция окисления)
  • 2. Препарат дать характерные реакции на хлорид-ион.
  • 3. Не оффицинальная реакция на пятичленное лактонное кольцо – с нитропруссидом натрия в щелочной среде вишневое окрашивание

Количественное определение

ГФ: Метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Прямое титрование.

Методика: точную навеску препарата растворяют в ледяной уксусной кислоте, прибавляют ацетат ртути (II), индикатор кристаллический фиолетовый и титруют 0,1М HClO4 до зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02447 г С11Н16N2O2·HCI, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,5 %.

ВАК.

1. Метод алкалиметрии с добавлением органического растворителя.

К 0,5 мл раствора прибавляют 2 мл нейтрализованной смеси спирта с хлороформом (1:2), 2 капли раствора фенолфталеина и титруют 0,1 М раствором едкого натра до слабо-розового окрашивания водного слоя

  • 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,02447 г С11Н16N2O2·HCI.
  • 2. Метод аргентометрии по Мору. Прямое титрование.

Page 6

Dibazolum

Bendazoli Hydrochloridum *

2-Бензилбензимидазола гидрохлорид

C14H12N2·HCI М. в. 244,73

Описание. Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, горько-соленого вкуса. Гигроскопичен.

Растворимость. Трудно растворим в воде и хлороформе, легко растворим в спирте, мало растворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире.

Подлинность.

1) Препарат растворяют в воде, прибавляют разведенной соляной кислоты, 0,1Н раствора йода и взбалтывают, образуется красновато-серебристый осадок.

2) Препарат растворяют в воде, прибавляют раствор аммиака и образующийся осадок отфильтровывают. Фильтрат, подкисленный разведенной азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды.

Количественное определение.

1) Ацидиметрический метод в среде безводной уксусной кислоты. Прямое титрование.

Точную навеску препарата растворяют в безводной уксусной кислоте, прибавляют раствор ацетата окисной ртути Hg(CH3COO)2 и титруют 0,1Н раствором хлорной кислоты HClO4 до голубовато-зеленого окрашивания (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

  • 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02447 г C14H12N2·HCI, которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0 %
  • 2) ВАК.
  • 1. Метод нейтрализации (алкалиметрия).

К 0,1 г порошка прибавляют 1-2 мл 96 % этанола, нейтрализованного по фенолфталеину, и титруют 0,01 М раствором едкого натра при взбалтывании до розового окрашивания (индикатор фенолфталеин).

  • 1 мл 0,01 М раствора едкого натра соответствует 0,0024473 г C14H12N2·HCI.
  • 2. метод аргентометрии.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре (гигроскопичен), в сухом месте при комнатной температуре.

Применение. Синтетический аналог алкалоида папаверина. Применяют внутрь в качестве спазмолитического, гипотензивного средства при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры внутренних органов по 0,02 г или подкожно по 1-2 мл 1-2 % раствора. В тех же дозах принимают внутрь как профилактическое средство при гриппе.

Источник: https://studwood.ru/1686099/matematika_himiya_fizika/geterotsiklicheskie_soedineniya

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.