Прочие рецепторы

Глутаминовая кислота и мозг: NMDA-рецепторы

Прочие рецепторы

Глутаминовая кислота (глутамат) – аминокислота, которая обеспечивает работу центральной нервной системы.

В головном мозге концентрация глутамата в 80 раз больше, чем в сыворотке крови, и недаром, ибо с его помощью передается до 60% нервных импульсов.

Она может как образовываться в самом головном мозге, так и поступать в вещество мозга из крови через гемато-энцефалический барьер. Поступающая с пищей глутаминовая кислота проходит ряд трансформаций, не проникая непосредственно в головной мозг.

В центральной нервной системе глутаминовая кислота выполняет следующие функции:

  1. Медиаторную – является веществом-посредником в передаче сигнала с одной нервной клетке на другую
  2. Энергетическую – снабжает нервные клетки энергией, необходимой для работы
  3. Антитоксическую – связывает аммиак – ядовитое вещество, образующееся в процессе работы клеток
  4. Синтетическую – является веществом-предшественником для образования других веществ, важных в работе нервных клеток, в первую очередь тормозного нейромедиатора ГАМК – γ-аминомасляной кислоты

Глутаминовая кислота – нейромедиатор

Нейромедиаторы – вещества, которые помогают проводить сигнал от одного нейрона  к другому через расщелину, которую называют синапсом. По нейрону сигнал бежит в виде электрического импульса, но чтобы преодолеть синапс электрический сигнал должен быть преобразован в химический.

На кончике нервного отростка, передающего сигнал, запасены химические вещества – медиаторы или проводники. Когда импульс достигает окончания отростка, он освобождает медиатор, который плывет через синаптическую щель к другому нервному окончанию, принимающему сигнал, возбуждая в нем электрический ток.

Освобожденный медиатор сразу же расщепляется ферментами, а в нервной клетке он образовывается наново из заготовок, плавающих в межклеточном пространстве.

Глутаминовая кислота — это  возбуждающий нейромедиатор, т.е.  она  усиливает нервный импульс.

В центральной нервной системе имеется порядка миллиона клеток, заточенных на принятие сигналов через глутамат (глутаматергических нейронов).

Эти клетки расположены  в коре головного мозга, гиппокампе,  черной субстанции,  обонятельной луковице, мозжечке, а также в спинном мозге, где принимают сигналы от чувствительных окончаний

Глутаматергическая система неспецифична, т.е. невозможно выделить конкретную функцию, которую выполняет глутаминовая кислота, но в то же время она участвует в работе головного мозга в целом. Глутаминовая кислота связывает в единое целое огромное количество нейронов (нервных клеток) головного мозга.

Глутаминовая кислота  участвует не только в классическом проведении сигнала  от нейрона к нейрону, но и в объемной нейротрансмиссии, когда импульс  передается сразу на несколько нервных окончаний путем суммации глутамата, освобожденного из соседних клеток, что способствует формированию разлитого возбуждения, иначе говоря, доминантного очага.  В нормальных условиях это способствует концентрации внимания на каком-либо одном деле, сосредоточенности на достижении цели.

Глутаминовая кислота играет роль в развитии нервной системы. Она способствует образованию новых отростков нейронов и установлению новых связей между ними, т.е. участвует в таких процессах, как обучение и память.

Глутаматные рецепторы

Рецепторы – это своего рода двери, закрывающие вход в клетку. Ключом к замку  является сигнальная молекула – медиатор, которая взаимодействует с рецептором, он открывает дверь, куда заходят вещества, заставляющие клетку реагировать на сигнал. Для глутаматных рецепторов таким ключом являются глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота.

В нейронах имеются два вида рецепторов, реагирующих на выброс глутамата: ионотропные и метаботропные (mGLuR 1-8).

Ионотропные рецепторы в ответ на присоединения лиганда, т.е. сигнальной молекулы, открывают «двери» клетки для ионов, т.е. заряженных частиц, которые меняют заряд клетки, вызывая таким образом «потенциал действия», т.е. направленный электрический ток.

Метаботропные рецепторы вызывают перестройку внутри самой клетки.

Эффект при стимуляции ионотропных рецепторов возникает быстро, но держится недолго, это рецепторы немедленного ответа, эффект от стимуляции метаботропных рецепторов возникает через определенное время, но держится дольше. Ионотропные активируются на несколько миллисекунд, но часто, метаботропные могут сохранять активность нейрона от секунд до нескольких минут.

Группа ионотропных рецепторов делится на три семейства: NMDA- рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы (рецепторы каиновой кислоты).

Группа метаботропных рецепторов также делится на три группы: I, II, III.

Ионотропные рецепторы

NMDA-рецепторы назвали так  поскольку веществом, избирательно их возбуждающим, (селективным агонистом) является N-метил-D-аспартат, т.е. аспарагиновая кислота, к которой прицепился метильный хвост.

Для AMPA-рецепторов таким веществом является α – аминометилизоксазолпропионовая кислота.

Каинатные рецепторы избирательно стимулируются каиновой кислотой. Она  содержится в красных водорослях и используется в науке для моделирования эпилепсии и болезни Альцгеймера.

По последним данным δ-рецепторы, которые расположены в мозжечке млекопитающих в клетках Пуркинье , также  стали причислять к ионотропным.

Механизм действия всех ионотропных рецепторов схож. Лучше всего он изучен на примере NMDA-рецепторов.

NMDA-рецепторы

NMDA-рецепторы регулируют возбудимость нервной ткани и оказывают влияние на формирование новых связей между нейронами (синаптическая пластичность).

Дверь в клетку, которую представляет собой NMDA-рецептор, имеет сложную структуру: она состоит из четырех частей – субъединиц-белков, два из которых являются представителями класса NR1, а два других – представителями класса NR2.

Внеклеточная часть белка NR2 – это замок на двери, который открывается медиатором. Ключом к замку являются глутамат, аспартат   и N-метил-D-аспартат. Белок NR1 выполняет роль стопора, отодвигает стопор аминокислота глицин.

Чтобы замок открылся, к каждой субъединице должен подойти свой ключ, т.е. рецептор заработает, когда к нему присоединится сразу две молекулы медиатора и коагонист Глицин.

  Это как замок банковской ячейки, который открывается при наличии сразу трех ключей.

Глутаминовая и аспарагиновая кислоты  не являются дефицитными, люди потребляют их в огромных количествах с пищей, к тому же они могут образовываться  в самом организме, глицин – вроде бы тоже заменимая аминокислота, но для ее синтеза необходима фолиевая кислота (витамин B9), а вот ее в наших северных широтах мы можем не добрать, ибо содержится она в свежей зелени. Вспомните, когда и сколько вы съели зеленой травки? Веточку укропчика на колбаске? Вот для того, чтобы восполнить дефицит глицина и продается коммерческий препарат под тем же названием, который помогает работать NMDA-рецепторам и опосредованно, через открытие ионных каналов,  улучшает память, обучаемость и интеллект.

Четыре белка формируют канал для проведения ионов через клеточную мембрану внутрь клетки. Внутри канала врастопырку стоит ион Магния – этакая задвижка, не пускающая ионы.

При присоединении медиатора (глутамата или аспартата) и аминокислоты-регулятора (глицина) канал начинает работать: ион Магния выходит наружу, задвижка отодвигается, внутрь клетки начинают поступать ионы Кальция и Натрия, а из клетки в межклеточное пространство выходит Калий.

В результате направленного движения ионов в принимающем нейроне возникает электрический ток, что приводит к ускорению передачи импульсов, а значит, головной мозг работает быстрее.

После того, как глутамат подействовал, специальные клетки-изоляторы нервного волокна, именуемые астроцитами, поглощают его из межклеточного пространства при  помощи транспортного белка GLT1.

В астроцитах глутамат захватывает аммиак, токсичное вещество, которое всегда выделяется при работе, превращается в глутамин и в таком виде возвращается в нервное окончание, где он вновь готов к работе.

В канале, проходящем через мембрану клетки, имеются дополнительные места для присоединения регуляторных молекул, которые могут как ускорять движение заряженных частиц, так и блокировать их. Анестетик Кетамин работает, как смазка рецепторной двери, облегчая прохождение ионов через канал.

Внутриклеточная часть NMDA-рецептора является регуляторной, тут постоянно снуют ферменты, навешивая  на канал дополнительные замки из остатков фосфорной кислоты или срезая их, что замедляет или ускоряет проведение ионов по каналу. Таким образом осуществляется тонкая настройка скорости движения ионов, а значит и скорости нервных процессов.

Этиловый спирт, содержащийся в алкогольных напитках, блокирует NMDA-рецепторы, т.е. выступает, как стопор, не дает им работать. Во внутриутробном периоде это приводит к гибели нейронов, что в дальнейшем может сказаться и на интеллекте, и на памяти.

В мозге новорожденных и молодых особей в составе  NMDA-рецептора преобладает субъединица, образованная белком NR2B. Каналы, содержащие этот белок, остаются в открытом положении дольше, а нейроны с такими рецепторами быстрее реагируют на сигнал и длительнее находятся в рабочем режиме, что формирует быстрое и долговременное запоминание.

Однако с возрастом субъединицы NR2B  заменяются на NR2C и NR2A, что влияет на способность к обучению: информация воспринимается труднее, память работает хуже.

Однако клетки с NR2B-субъединицами быстро погибают при перегрузке рецептора глутаматом, который в высоких концентрациях ядовит для нервной ткани, а вот белок NR2A защищает нейроны от токсического действия избытка глутамата.

NMDA-рецепторы не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которыми связаны двигательные автоматизмы (например, рефлекс отдергивания), за них ответственны другие ионотропные рецепторы, прежде всего AMPA. NMDA-рецепторы заняты другой работой: обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов, что имеет значение при обучении и запоминании новой информации.

Существует гипотеза, что кратковременная память – суть ионные структуры, поэтому, чем сильнее сигнал, тем лучше кратковременная память. Ионные структуры нестойки, быстро разрушаются, что приводит к забыванию, «стиранию» информации из памяти.

Наибольшая плотность NMDA-рецепторов имеется в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, миндалевидном теле, полосатом теле, а также в коре больших полушарий.

Гиппокамп – зона памяти, миндалевидное тело – зона эмоций и памяти, связанной с эмоциональными событиями, полосатое тело (стриатум) – регулирует мышечный тонус, объединяет в одно целое функционирование скелетной мускулатуры и внутренних органов. Кора головного мозга формирует человеческую личность и контролирует все процессы, происходящие в организме.

Концентрация NMDA-рецепторов выше в ассоциативных зонах мозга, т.е. тех отделах, которые объединяют разные зоны коры  между собой, по сравнению с проекционными зонами, т.е. тех, которые отдают приказы от головного мозга на двигательную мускулатуру.

В коре головного мозга NMDA-рецепторы сосредоточены в большей степени в следующих зонах:

  • Фронтальной – зона, ответственная за волю, мотивацию, социальное поведение
  • Инсула (островок) – отвечает за глубинные эмоции и речь
  • Древняя кора – осуществляет эмоциональный контроль за поведением
  • Парагиппокампальная извилина – участвует в формировании эмоций, обучения и памяти
  • Передняя поясная кора – зона, ответственная за анализ информации, решение интеллектуальных задач, связанных с концентрацией внимания, управляет поведением.

Это структуры обеспечивают способности к восприятию и переработке информации, формируют память, обеспечивают способность к запоминанию и обучению, сосредоточению, управляют волей и мотивацией, отвечают за социальное поведение и эмоциональные реакции.

Сбои в работе NMDA-рецепторов приводят к множеству тяжелых неврологических и психических нарушений, таких как  эпилепсия, аутизм, шизофрения.

Продолжение здесь: http://zaryad-zhizni.ru/glutaminovaya-kislota-i-mozg-2/

Источник: https://zaryad-zhizni.ru/glutaminovaya-kislota-i-mozg-1/

Опиатные рецепторы

Прочие рецепторы

Опиатные рецепторы (опиоидные рецепторы, ОР) — это рецепторы на внешней клеточной мембране, которые комплементарно связываются с опиоидами и тем самым обеспечивают активацию биохимических процессов данной клетки. Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений.

В настоящее время (2012 год) выделяют четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (капа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (производятся в организме), так и с экзогенными (поступающие извне) лигандами.

Опиатные рецепторы широко распространены в головном и спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Структура

ОР представляют собой мембраносвязанные белки, состоящие из 7 трансмембранных доменов 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, NH2-конец этих белков расположен внеклеточно, а СООН-конец — внутриклеточно. Показано, что ОР относятся к группе рецепторов, которые взаимодействуют с G-белками.

Классификация

Сейчас ОР разделяют на три группы:

ОР-μ (мю) опиатных рецепторов

Считается, что μ-ОР ЦНС преимущественно участвуют в модуляции болевой чувствительности, их активация вызывает угнетение дыхания и развитие брадикардии. Наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в хвостатому ядре. В больших концентрациях эти рецепторы представлены в новой коре, таламусе, гипоталамусе, бледном шаре и гиппокампе.

В спинном мозге μ-ОР расположены в основном на пресинаптической мембране химических синапсов. Большое количество μ-ОР находится в симпатических ганглиях. В теле желудка μ-ОР найдены в подслизистом сплетении.

В кишечнике наиболее высокая концентрация μ-ОР обнаружена в подвздошной кишке, где эти рецепторы находятся в слизистой и подслизистом слоях, а также в межмышечного и подслизистом сплетениях.

  • ОР-μ1 (мю1) рецепторы отличаются по чувствительности к антагониста налоксоназину. μ1-ОР расположены только в мозге и имеют более высокое сродство к морфину и DADLE. Эти рецепторы отвечают за системную и супраспинальную анальгезию.
  • ОР-μ2 (мю2) рецепторы расположены не только в мозге, но и в дыхательной системе и желудочно-кишечном тракте. Рецепторы имеют меньшее сродство к морфину и DADLE. С этими рецепторами связывают большинство побочных эффектов морфина: подавление дыхательных функций, запоры, а также многие симптомы опиатной зависимости.
  • ОР-μ3 (мю3) рецепторы обнаружены на иммунных и эндотелиальных клетках. μ3-ОВ отличаются от классических подтипов ОР распределением в тканях, передачей внутриклеточного сигнала и фармакологическими свойствами. Согласно молекулярно-генетическим исследованиям, μ-ОР высоко гомологичными с μ1-ОР в строении основной части рецептора. Генетические клоны μ3-ОР идентичны клонам μ1-ОР в основной консервативной части, и отличаются только потерей нескольких пар нуклеотидов в концевых участках гена и матричной РНК. μ3-ОР участвуют в передаче внутриклеточного сигнала через активацию NO-синтетазы, опосредует эффекты морфина: кровяное давление, ангиогенез, а также апоптоз спленоцитов, что приводит к иммуносупрессии.

Сила реакции μ-рецепторов на агонисты ранжируется следующим образом: бета-эндорфин> динорфинов A> мет-энкефалины> лей-энкефалины; μ-рецепторы особенно важны для ноцицепции. Высокий уровень этих рецпторов обнаружен в таламусе, периакведуктальний сером веществе и в дорзальный углу спинного мозга.

ОР-δ (дельта) опиатных рецепторов

ОР δ-типа в основном регулируют психо-эмоциональную сферу, их агонисты способны вызывать антидепрессивный и анксиолитический эффекты.

На основании биохимических, авторадиографичних и фармакологических исследований установлено, что δ-ОР менее распространены в ЦНС по сравнению с другими ЛС. Высокие концентрации δ-рецепторов обнаружены в обонятельных луковицах, новой коре, стриатума и прилежащем ядре.

Таламус содержит меньшее количество данных рецепторов, и еще меньшее их количество содержится в гипоталамусе и стволе мозга. Для δ-ОР охарактеризованы два подтипа:

  • ОР-δ1 (дельта 1). Для δ1-ОР типичными агонистами является [D-Phe2, Phe5] -енкефалинив и 7-бензилдеценалтрексон. Антагонист — BNTX.
  • ОР-δ2 (дельта 2). Агонист для δ2-ОР [D-Ala2, Glu4] -дельторфин, антагонист — налтрибен.

Реакции дельта-рецепторов: бета-эндорфин> лей-энкефалины> мет-энкефалины> динорфинов А; δ-рецепторы более редкие, чем μ, но легко обнаруживаются в преоптической области гипоталамуса.

ОР-κ (каппа) опиатных рецепторов

С активацией κ-ОР связывают седативный эффект. Для κ-ОР описаны следующие подтипы:

  • ОР-к1 (капа1). Для ОР-к1 типичными агонистами является бремазоцин, динорфинов, циклазацин.
  • ОР-к2 (капа2). Для ОР-к2 агонистами является бремазоцин, бензоморфан, [[[Arg6, Phe7] -метенкефалин]].
  • ОР-к3 (капа3). Для ОР-к3 обнаружены агонисты налмефен, дипренорфин, бремазоцин, ициклазоцин. Антагонист — nor-BNI.

Неспецифическим антагонистом κ-ОР является налоксон, известно также, что бупренорфин является антагонистом к-ОР рецепторов.

Рецепторы каппа — опиатные рецепторы, ответственные, как полагают, за “классические” эффекты опиоидов (обезболивание, запор, угнетение дыхания) наряду с седативным эффектом и воздействием на эндокринную систему.

Сила реакции κ-рецепторов на агонисты располагаются в следующем порядке: динорфинов А> g-эндорфин> лей-энкефалины = мет-энкефалины. Каппа-рецепторы представлены в обонятельных областях мозга.

Внутри типов выделяют подтипы ОВ, специализирующихся на регуляции физиологических функций. Сначала к ОР относили σ- (сигма) -рецептори.Також фармакологически были выделены ОР-l и ОР-t.

Специфические рецепторы к b-эндорфина, впервые обнаружены на лимфоцитах, не имели родства к известным агонистов и антагонистов ОР, поэтому были названы неопиоидными рецепторами.

ОР-ε (эпсилон) “предполагаемый”, еще один пептид из м-энкефалинов, обнаружен одним из первых среди эндогенных лигандов ОР μ- и d-типов, впоследствии оказался еще более специфическим и селективным лигандом совершенно особых рецепторов, изначально названных ОР-z -типа.

В 1995 году двумя независимыми группами ученых было установлено, что существует особый четвертый класс опиоидных рецепторов, участвующих в регуляции болевой чувствительности, а также их специфический агонист. Одни исследователи назвали его Ноцицептин, а другие окрестили “сиротой” — orphaninFQ.

Эти названия хранятся до сих пор, а рецептор называется Ноцицептин-орфановий (НОР) рецептор. Таким образом, в настоящее время известно несколько подтипов опиатных рецепторов, участвующих в механизмах антиноцицепции. С активацией этих рецепторов связан механизм успокаивающего действия опиатов.

Классификация лигандов

Агонисты:

  • сильные — морфин, промедол, фентанил, метадон, просидол;
  • слабые — кодеин.

Агонисты-антагонисты: бупренорфин, нальбуфин, налорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол, тилидин.

Антагонисты: налоксон, налтрексон.

Источник: https://info-farm.ru/alphabet_index/o/opiatnye-receptory.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.