Тиазиды (Секреция инсулина)

Содержание

Инсулин: образование, секреция и действие

Тиазиды (Секреция инсулина)

Инсулин (от лат. insula — остров) — это гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Образование и секреция инсулина

Главным стимулом к синтезу и выделению инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови.

Синтез инсулина в клетке

Синтез и выделение инсулина представляют собой сложный процесс, включающий несколько этапов. Первоначально образуется неактивный предшественник гормона, который после ряда химических превращений в процессе созревания превращается в активную форму.

Ген, кодирующий первичную структуру предшественника инсулина, локализуется в коротком плече 11 хромосомы.

На рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется пептид-предшественник — т.н. препроинсулин. Он представляет собой полипептидную цепь, построенную из 110 аминокислотных остатков и включает в себя расположенные последовательно: L-пептид, B-пептид, C-пептид и A-пептид.

Почти сразу после синтеза в ЭПР от этой молекулы отщепляется сигнальный (L) пептид — последовательность из 24 аминокислот, которые необходимы для прохождения синтезируемой молекулы через гидрофобную липидную мембрану ЭПР. Образуется проинсулин, который транспортируется в комплекс Гольджи, далее в цистернах которого происходит так называемое созревание инсулина.

Созревание является наиболее длительным этапом образования инсулина. В процессе созревания из молекулы проинсулина с помощью специфических эндопептидаз вырезается C-пептид — фрагмент из 31 аминокислоты, соединяющий B-цепь и A-цепь. То есть молекула проинсулина разделяется на инсулин и биологически инертный пептидный остаток.

В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты.

Регуляция образования и секреции инсулина

Главным стимулятором освобождения инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Дополнительно образование инсулина и его выделение стимулируется во время приёма пищи, причём не только глюкозы или углеводов.

Секрецию инсулина усиливают аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, ГПП-1, а также такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ, эстрогены и др., препараты сульфонилмочевины.

Также секрецию инсулина усиливает повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови.

Понижается секреция инсулина под влиянием соматостатина.

Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы:

    • Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина;
    • Симпатическая часть (активация ?2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.

Причём синтез инсулина заново стимулируется глюкозой и холинергическими нервными сигналами.

Действие инсулина

Так или иначе инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов.

Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны.

Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку.

В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т.н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание, кровообращение и т. п., осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.

Механизм действия

Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белок-рецептор.

Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками.

Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а-субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с самофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ.

Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GluT 4.

Комплекс инсулин — рецептор после образования погружается в цитозоль и в дальнейшем разрушается в лизосомах. Причём деградации подвергается лишь остаток инсулина, а освобождённый рецептор транспортируется обратно к мембране и снова встраивается в неё.

Физиологические эффекты инсулина

Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов.

Инсулин — это единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется через:

    • усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
    • активацию ключевых ферментов гликолиза;
    • увеличение интенсивности синтеза гликогена — инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
    • уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ;
    • усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
    • усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
    • усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
    • усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров;
    • Антикатаболические эффекты;
    • подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;
    • уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.

Регуляция уровня глюкозы в крови

Поддержание оптимальной концентрации глюкозы в крови — результат действия множества факторов, сочетание слаженной работы почти всех систем организма. Однако главная роль в поддержании динамического равновесия между процессами образования и утилизации глюкозы принадлежит гормональной регуляции.

В среднем уровень глюкозы в крови здорового человека колеблется от 2,7 до 8,3 ммоль/л, однако сразу после приёма пищи концентрация резко возрастает на короткое время.

Две группы гормонов противоположно влияют на концентрацию глюкозы в крови:

    1. Единственный гипогликемический гормон — инсулин;
    1. Гипергликемические гормоны (такие как глюкагон, гормон роста и адреналин), которые повышают содержание глюкозы в крови.

Когда уровень глюкозы опускается ниже нормального физиологического значения, высвобождение инсулина из B-клеток замедляется (но в норме никогда не останавливается).

Если же уровень глюкозы падает до опасного уровня, высвобождаются так называемые контринсулярные (гипергилкемические) гормоны (наиболее известный — глюкагон ?-клеток панкреатических островков), которые вызывают высвобождение глюкозы из клеточных запасов в кровь. Адреналин и другие гормоны стресса сильно подавляют выделение инсулина в кровь.

Точность и эффективность работы этого сложного механизма является непременным условием нормальной работы всего организма, здоровья.

Длительное повышенное содержание глюкозы в крови (гипергликемия) является главным симптомом и повреждающим фактором сахарного диабета. Гипогликемия — понижение содержания глюкозы в крови — часто имеет ещё более серьёзные последствия.

Так, экстремальное падение уровня глюкозы может быть чревато развитием гипогликемической комы и смертью.

Гипергликемия

Гипергликемия — увеличение уровня сахара в крови.

В состоянии гипергликемии увеличивается поступление глюкозы как в печень, так и в перефирические ткани. Как только уровень глюкозы зашкаливает, поджелудочная железа начинает вырабатывать инсулин.

Гипогликемия

Гипогликемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (обычно, 3,3 ммоль/л). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов, избыточной секреции инсулина в организме. Гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и привести к гибели человека.

См. также

    • Углеводы и гликемический индекс
    • Инсулиноподобный фактор роста-1

Источник: http://www.shealth.ru/insulin.html

Лекарства-секретагоги инсулина

Тиазиды (Секреция инсулина)

Секретагоги — препараты, стимулирующие секрецию. Стимуляторами секреции инсулина являются лекарственные препараты трех групп

  • Препараты сульфонил мочевины
  • Глиниды
  • Инкретины

Чтобы проще пояснить механизм действия их можно условно назвать «доярками». Они, что называется, «доят» В-клетки поджелудочной железы, способствуя излитию пузырьков, содержащих инсулин, Стимуляция секреции осуществляется путем снижения порога раздражения глюкозой бета-клеток поджелудочной железы. Отличаются друг от друга лишь скоростью дойки.

О некоторых я уже писала:

Манинил, амарил, диабетон — чем отличаются?

В этой статье перечислю наименования препаратов и правила их приёма.

Первая группа самая древняя применяется более 60 лет.

Препараты сульфонил мочевины

Первое поколение: толбутамид, толазамид, хлорпропамид. сейчас в лечении не используютсяВторое поколение: глибенкламид, глизоксепид, гликвидон, глипизид.

Третье поколение: глимепирид.

Глибенкламид

Важно знать и не путать!

Выпускается обычная дозировка 5 мг и микроионизированная (с большей биодоступностью) форма 3,5 мг и 1,75 мг . По своему действию

5 мг=3,5 мг микроионизированной формы!

Для 5 мг начальная доза 2,5 мг в день;

Для 3,5 мг микроионизированной формы начальная доза — 1,75 мг/сут.

Затем с промежутками в 3–5 дней дозу можно повышать на 2,5 (1,75 мг) мг.

Максимальная суточная доза — 15 мг (10,5 мг) (в два приема через 12 часов).

Дозы более 15  (10.5 ) мг/сут не увеличивают выраженность гипогликемического эффекта!!!

Принимают внутрь, перед завтраком не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Хорошо всасывается из ЖКТ (92%).Максимум концентрации достигается через 2–6 ч.Связывание с белками плазмы на 99%.Циркулирует (период полувыведения) — 4–11 ч.Метаболизируется в печени.Экскретируется с желчью и мочой в виде неактивных метаболитов.

Манинил ManinilБерлин-Хеми/Менарини (Германия) 1,75 мг 3,5 мг 5 мг

Комбинированные с метформином

ГЛИБОМЕТ Laboratori GUIDOTTI S.p.A. (Италия) 400 мг метформина+2,5 мг глибенкламида N40

МЕТГЛИБ ФОРС КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, (Россия) глибенкламид 2,5 мг + метформина гидрохлорид 500 мг N30

Глюконорм M.J. BIOPHARM Pvt. Ltd. (Индия) таблетки 2,5мг+400 мг, 40 шт.
Глюкованс MERCK SANTE s.a.s. (Франция) таблетки 500 мг/2,5 мг, 500 мг/5 мг, 30 шт

Гликлазид

Начальная суточная доза 30 мг (1 таблетка), повышают с интервалом не менее 2 -4 недель. Суточная доза может составлять 30-120 мг (½ –2 таблетки) в один приём.

Препарат принимают внутрь 1 раз в день утром, во время завтрака, обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме крови более 24 часов.

 Концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 часов, уровень плато поддерживается от 6 до 12 часов.

Диабетон обычный 80 мг и с модифицированным высвобождением Лаборатории Сервье (Франция)

Глидиаб Акрихин (Россия) обычный 80 мг и с модифицированным высвобождением 30 мг

Переход с приема препарата Диабетон® таблетки 80 мг на препарат Диабетон® МВ 60 мг 1 таблетка препарата Диабетон® 80 мг может быть заменена ½ таблетки Диабетон® МВ 60 мг.

При замене препаратом Диабетон® МВ производных сульфонилмочевины с длительным периодом полувыведения для избежания гипогликемии, вызванной совместным эффектом двух гипогликемических средств, можно прекратить их прием на несколько дней. Начальная доза препарата Диабетон® МВ при этом составляет 30 мг (½ таблетки 60 мг) и при необходимости может быть повышена в дальнейшем, как описано выше.

Гликвидон 

Глюренорм (Берингер Ингельхайм) 30 мг

Эффект развивается через 1.0-1.5 ч, максимум действия — через 2-3 ч и длится 12 ч. Начальная доза Глюренорма обычно составляет 0,5 таблетки (15 мг) во время завтрака. При необходимости дозу повышают постепенно, согласно рекомендациям врача. Увеличение дозы более 4 таблеток (120 мг) в сутки обычно не приводит к дальнейшему усилению эффекта.

Если суточная доза Глюренорма не превышает 2 таблеток (60 мг), она может быть назначена в один прием, во время завтрака. При назначении более высокой дозы, лучший эффект может быть достигнут при приеме суточной дозы, разделенной на 2-3 приема. В этом случае самая высокая доза должна быть принята за завтраком.

Глюренорм следует принимать во время еды, в начале приема пищи.

Глимепирид Glimepiride

Начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (на 1 мг за 1-2 недели) до 4-6 мг.

Вся суточная доза принимается за один раз перед едой или во время приема пищи. Лучше всего принимать лекарство во время завтрака. Таблетки нужно проглатывать целиком, запивая половиной стакана воды.

Если препарат нужно пить вместе с метформином, то начинать все нужно опять с 1 мг, то есть с минимальной дозы глимепирида.

При этом дозу метформина нужно сохранять в прежнем режиме.

Дальнейшее повышение дозы осуществляется поэтапно.

  • Амарил (Санофи-Авентис) Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ таб. 1мг  2мг 3мг 4мг
  • Глемаз (Кимика Монтпеллиер) (Аргентина)
  • Диамерид (Акрихин)(Россия); 1мг  2мг 3мг 4мг
  • Глимепирид Фармстандарт (Россия);
  • Олтар Берлин-Хеми/Менарини (Германия)
  • Диапирид (Украина);
  • Глимепирид-Тева (Хорватия);
  • Глианов (Иордания);
  • Глибетик (Польша);
  • Глайри (Индия).

Интересные факты о препаратах сульфонилмочевины

Производные сульфонил мочевины есть не только среди сахароснижающих препаратов

  • К сульфаниламидным мочегонным препаратам относятся: диакарб, гипотиазид, хлоротиазид и гигротон.
  • К сульфонамидам относятся синтетические противомикробные лекарственные средства их делят на 4 группы
  • Сульфаниламиды, быстро всасывающиеся из ЖКТ. Их назначают при системной терапии инфекций, которые вызваны чувствительными микроорганизмами: Этазол, Сульфадиметоксин, Сульфаметизол, Сульфадимидин (Сульфадимезин), Сульфакарбамид.
  • Сульфаниламиды, не полностью или медленно всасывающиеся. Они создают в толстом и тонком кишечнике высокую концентрацию: Сульгин, Фталазол, Фтазин. Этазол-натрий
  • Сульфаниламиды местного применения. Хорошо зарекомендовали себя в глазной терапии: Сульфацил-натрий (Альбуцид, Сульфацетамид), Сульфадиазин серебра (Дермазин), Мафенида ацетата мазь 10%, Мазь на стрептоциде 10%.Салазосульфаниламиды.
  • Соединения сульфонамидов с салициловой кислотой: Сульфасалазин, Салазометоксин.
  • Кроме того, сульфонилмочевина – класс системных гербицидов широкого спектра действия. Сульфонилмочевина относится к селективным наземным гербицидам гормонального типа, они подавляют образование аминокислот изолейцина и валина, нарушая митоз и получение веществ, которые необходимы для биосинтеза ДНК. На тяжелых почвах в сухих условиях они могут обнаруживаться в течение четырех лет. Но трибенурон-метил за 10 дней полностью разрушается. В растениях его неопасные остаточные количества обнаруживаются около двух недель. Препараты на основе сульфонилмочевины относятся ко 2 и 3 классам опасности для человека http://www.pesticidy.ru/group_substances/sulfonylurea

Сульфаниламиды применяются в ветеринарии, они  способны накапливаться в организме животных и птицы и загрязнять животноводческую продукцию: мясо, молоко, яйца.

  • В 2005 году исследователи из Швеции определили, что люди, которые подвергались воздействию пестицидов, были более склонны к развитию диабета.Эти данные совпали с полученными данными американских ученых, которые определили, что в крови больных диабетом уровень пестицидов превышал уровень по общей популяции.Напрямую обвиняют использование гербицидов в развитии диабета во Вьетнаме. http://doctor.kz/health/news/2007/04/13/1417
  • Диабетогенный эффект сульфаниламидов описан в исследованиях на животных. Длительное пероральное (3-3,5 мес) введение глибенкламида усиливает  нарушения углеводного обмена и повреждает В-клетки поджелудочной железы у  линейных мышей.  [Полторак В.В., Гладких А.И., Блох К.О. и др. Влияние глибенкламида на спонтанную эволюцию генетически детерминированного сахарного диабета у мышей линии c 57 BL /Ks Jy db+/+db // Фарм. и токсикол.-1990.-N 6.-C.40-43.]

Глиниды (Меглитиниды)

препараты короткого действия, начало через 30 минут, продолжительность 4 часа. Имитируют раннюю секрецию инсулина,  вызванную приемом пищи, прандиальную. Эффективность определяется всасыванием препарата, распределением, метаболизмом и генетическими особенностями, точками приложения.

  • репаглинид (Новонорм) Ново Нордиск (Дания)
  • натеглинид (Старликс) Новартис Фарма (Швейцария)

Производные ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) 

повышают концентрацию  гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП), которые при условии гипергликемии стимулируют секрецию инсулина, подавляют секрецию гормона глюкагона. Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи независимо от приема пищи

  • Ситаглиптин Янувия (Januvia) Мерк Шарп и Доум Б.В., (Нидерланды) ситаглиптин 100 мг/табл., прием 1 раз в сутки. Начало действия от 1 до 4 часов с момента приема. Средний период полувыведения 12,4 часа.
  • Вилдаглпитин Vildagliptin Галвус (Galvus), Новартис Фарма (Швейцария) таблетки 50 мг. Обычно рекомендуемая доза 50 мг или 100 мг 1-2 раза в сутки.  Начало действия после приема внутрь натощак время 1 час 45 минут до 2 часов 30 минут.
  • Саксаглиптин Saxagliptin Онглиза (Onglyza) Бристол-Майерс» и Астра Зенека (Великобритания), 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки Средняя продолжительность   2,5 ч и 3,1 ч соответственно, а средняя продолжительность 27 ч.
  • Линаглиптин Тражента (Trajenta) Берингер Ингельхайм (Германия) и (США) Начало действия через 1.5 ч продолжительность составляет примерно 12 ч. При применении линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после 3-й дозы.
  • Алоглиптин Випидия® (Vipidia) Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. (США).12,5 мг и 25 мг один раз в сутки

об открывшихся следствиях применения этих препаратов читайте

Производные агонистов глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) 

выпускаются в виде растворов для подкожного введения в шприц-ручках

  • Эксенатид Баета Астра Зенека (Великобритания) 2 раза в день 5-10 мг. Эффект достигает максимума через 2 часа после введения и длится 10 часов. Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят два раза в сутки в любой момент за час перед утренним и вечерним приёмом пищи. Не следует вводить препарат после приёма пищи. 
  • Лираглутид Виктоза Ново Нордиск (Дания) 1,8 мг 1 раз в сутки
  • Лираглутид Саксенда  Ново Нордиск (Дания) 1 раз в сутки Начальная доза составляет 0,6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3 мг/сут, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее 1 нед для улучшения желудочно-кишечной переносимости
  • Ликсисенатид Ликсумия Санофи-Авентис (Германия) 20 мкг 1 раз в сутки
  • Баета® Лонг  
  • Эксенатид пролонгированного действия Бидуреон Bydureon Астра Зенека (Великобритания). 1 раз в неделю
  • Альбиглютид albiglutide Танзеум GlaxoSmithKline (Великобритания) 1 раз в неделю 30 мг, 50 мг
  • Альбиглютид albiglutide Eperzan Glaxo Wellcome Production (Франция) 1 раз в неделю.
  • Дулаглутид dulaglutide Трулисити Эли Лилли Eli Lily (США) 1 раз в неделю.  0,75 мг и 1,5 мг.
  • Семаглутид semaglutide Оземпик» (Ozempic) Ново Нордиск (Дания) 1 раз в неделю. 0,5 мг  1,0 мг  1,5 мг
  • lixisenatide (ELIXA)

В этой статье перечислены препараты, которые стимулируют секрецию инсулина.

diabetschoolmakisheva.ru © 2017

Источник: http://diabetschoolmakisheva.ru/lechenie-saharnogo-diabeta/lekarstva-sekretagogi-insulina

Отдельные типы сахарного диабета

Тиазиды (Секреция инсулина)

Категория: Эндокринология

Подгруппа моногенных расстройств характери­зуется развитием сахарного диабета в позднем дет­стве или у людей моложе 25 лет. На долю такой формы, обусловленной частичным нарушением ре­акции инсулина на глюкозу, в Северной Америке и Европе приходится до 5% всех случаев сахарного диабета.

Раннее развитие заболевания у одного из родителей и у половины детей в соответствующих семьях указывает на аутосомно-доминантное на­следование этого диабета. Ожирение и риск разви­тия кетоза, как правило, отсутствуют, а поддержи­вать нормальный уровень глюкозы в крови вначале удается и без инсулинотерапии.

Поэтому данное заболевание получило название сахарного диабета 2 типа у молодых («maturity-onset diabetes of young», MODY). Описано шесть разновидностей такого диабета, обусловленных дефектами шести разных генов, и все они приводят к нарушению ре­акции инсулина на глюкозу. В основе MODY 2 ле­жит дефект гена глюкокиназы.

Другие формы MODY связаны с мутациями генов ядерных факто­ров транскрипции, регулирующих экспрессию ге­нов Р-клеток.

Генетические нарушения функции р-клеток

MODY 1 обнаружен у 74 членов семьи (семья R-W) немецкого происхождения, предки которой иммигрировали в штат Мичиган (США) в 1861 г. Проспективное исследование членов этой семьи было начато в 1958 г. и в 1996 г.

у них был выявлен генетический дефект — нонсенсмутация гена ядерного фактора транскрипции, экспрессирую­щегося в печени и р-клетках поджелудочной желе­зы. Этот ген, расположенный на хромосоме 20, получил название гена ядерного фактора гепатоци- тов-4а (HNF-4a).

Его мутации относятся к наибо­лее редким в группе MODY, а механизм влияния этого гена на индуцированную глюкозой секрецию инсулина остается неизвестным.

Функция р-кле­ток неуклонно снижается, и у больных развивают­ся хронические осложнения, характерные для идиопатического сахарного диабета 2 типа. Инсулинотерапия часто улучшает качество жизни таких больных.

MODY 2 впервые был выявлен во французских семьях, но встречается в разных расовых и этниче­ских группах. В гене глюкокиназы, локализован­ном на хромосоме 7, обнаружено не менее 26 раз­личных мутаций. Снижение чувствительности глюкокиназы к глюкозе нарушает секрецию инсу­лина, обусловливая легкий сахарный диабет.

Глю­кокиназа в р-клетках выступает в роли сенсора глюкозы, и именно активность этого фермента оп­ределяет пороговый уровень глюкозы плазмы, вы­зывающий секрецию инсулина. Некоторые из об­наруженных мутаций полностью блокируют функ­цию фермента, другие — лишь несколько снижают его активность.

В отличие от всех других форм MODY, при мутации только одного аллеля гена глюкокиназы (у гетерозигот) сахарный диабет про­текает доброкачественно: хронические осложне­ния практически отсутствуют, заболевание ком­пенсируется диетой, и больные не нуждаются в ин­сулинотерапии.

В редких случаях наследования обоих мутантных аллелей гена глюкокиназы уже с самого рождения имеет место абсолютная инсу­линовая недостаточность (неиммунного генеза) и сахарный диабет.

Причиной MODY 3 являются различные мута­ции гена HNF-1a, расположенного на хромосо­ме 12. В Европе это наиболее распространенная форма MODY. Как и HNF-4a, HNF-la синтезиру­ется не только в печени, но и в р-клетках, и его роль в индуцированной глюкозой секреции инсулина остается неясной.

В отличие от большинства боль­ных сахарным диабетом 2 типа, у больных MODY 3 отсутствует инсулинорезистентность, но в осталь­ном оба заболевания протекают одинаково (разви­вается микроангиопатия, и больные со временем перестают реагировать на пероральные противо- диабетические средства).

На ранних стадиях болез­ни реакция инсулина на производные сульфанил- мочевины обычно усилена.

В основе MODY 4 лежит мутация расположен­ного на хромосоме 13 гена ядерного фактора транс­крипции, называемого промоторным фактором ин­сулина (IPF-1). Он регулирует экспрессию гена инсулина, а также других специфичных для р-кле­ток генов (глюкокиназы и GLUT 2).

Выпадение функции обоих аллелей гена IPF-1 обусловливает агенезию всей поджелудочной железы, но гетеро­зиготная мутация этого гена сопровождается лег­кой формой MODY, проявляющейся в более позд­нем возрасте (в среднем — в 35 лет), чем другие формы MODY, которые развиваются, как правило, до 25-летнего возраста.

MODY5 вначале был обнаружен у членов япон­ской семьи — носителей мутации гена HNF-1$. Продукт этого гена вместе с HNF-1 а регулирует экспрессию генов в клетках панкреатических ост­ровков.

Мутации гена HNF-11 обусловливают уме­ренно тяжелую форму MODY, с прогрессировани­ем которой возникает потребность в инсулинотера- пии и развиваются тяжелые осложнения диабета. Еще до начала сахарного диабета регистрируется нефропатия (патология почек может быть врож­денной).

Поэтому она также может быть следстви­ем дефицита HNF-1 Р, который в норме синтезиру­ется в почках в больших количествах.

MODY 6 — более легкая форма, сходная с MODY 4, обусловлена мутациями гена, кодирую­щего островковый фактор транскрипции neuroDl. Как и IPF-1, этот фактор играет важную роль в ре­гуляции экспрессии гена инсулина и других генов Р-клеток.

Поиски дефектов генов других факторов транс­крипции, синтезируемых в панкреатических ост­ровках, привели к выявлению гетерозиготных му­таций в генах, кодирующих многие из таких факто­ров (включая ISL-1, РАХ-6 и РАХ-4) у больных с поздним началом сахарного диабета.

Ассоциация сахарного диабета с гетерозиготными мутациями столь большого числа генов р-клеток подчеркивает необходимость нормальной функции этих клеток для регуляции обмена веществ. Даже умеренное нарушение реакции инсулина на глюкозу может приводить к гипергликемии.

Сахарный диабет, ассоциированный с мутацией митохондриальной ДНК

Поскольку в сперматозоидах митохондрии от­сутствуют, ребенок получает митохондриальные гены только от матери. В 22 японских семьях (на­считывающих 52 человека) был обнаружен сахар­ный диабет, обусловленный мутацией митохонд­риальной ДНК, что нарушало включение лейцина в белки митохондрий.

У большинства больных от­мечена легкая форма диабета, поддающегося ком­пенсации пероральными противодиабетическими средствами, но у некоторых имела место неиммун­ная форма диабета 1 типа.

В 63% случаев сахарному диабету сопутствовала потеря слуха, а в 15% — син­дром MELAS [myopathy, encephalopathy, /actic acidosis, stroke- episodes (миопатия, энцефало­патия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды)].

Мутантные инсулины

За последние 12 лет выявлено только 8 семей с аномальными формами инсулина в крови (3 — с нарушением расщепления проинсулина и 5 — с из­мененной структурой самого инсулина).

Мутантные инсулины и проинсулины

Больные оказались гетерозиготами по этим де­фектам, т. е. нормальный и аномальный инсулины секретировались у них в равных количествах.

Одна­ко из-за плохого связывания с рецепторами ано­мальный инсулин обладал низкой биологической активностью, и его концентрация в крови превыша­ла уровень нормального гормона.

Замедление эли­минации аномального инсулина обусловливало ги- перинсулинемию после ночного голодания и изме­нение соотношения С-пептид/ИРИ.

Развитие легкого сахарного диабета в таких случаях могло бы зависеть от соотношения уровней аномального и нормального инсулинов и от чувствительности пе­риферических тканей к гормону. Поскольку у всех этих больных инсулинорезистентность отсутство­вала, аномальный инсулин, очевидно, не препятст­вовал взаимодействию нормального гормона с ре­цепторами, и реакция больных на экзогенный инсу­лин оставалась нормальной.

Использование полимеразной цепной реакции наверняка позволит выявить больше случаев мута­ций гена инсулина. Однако число таких случаев среди общей популяции больных сахарным диабе­том вряд ли окажется значительным.

Генетические дефекты действия инсулина

В редких случаях сахарный диабет бывает след­ствием мутаций гена инсулинового рецептора (ин­сулинорезистентность типа А) или генетических дефектов пострецепторных механизмов действия инсулина.

Нарушения метаболизма у таких боль­ных колеблются от гиперинсулинемии с умерен­ной гипергликемией до тяжелого диабета.

У неко­торых из них имеет место acanthosis nigricans, обусловленный, по-видимому, очень высокой кон­центрацией инсулина, который взаимодействует с рецепторами ИФР на эпидермальных и меланин­содержащих клетках кожи.

Подобное действие крайне высоких концентраций инсулина на хилус- ные клетки яичников может вызывать вирилиза­цию женщин и увеличение размеров яичников с об­разованием в них кист. Резко повышенный уровень инсулина у гомозигот по мутации гена инсулино­вого рецептора наблюдается также при таких ред­ких педиатрических синдромах, как лепречаунизм и синдром Рабсона-Менденхолла.

У больных с инсулинорезистентным липоатро­фическим сахарным диабетом не удается обнару­жить каких-либо изменений структуры и функции инсулиновых рецепторов.

Поэтому дефект локали­зуется, по всей вероятности, на внутриклеточных путях проведения сигнала инсулина.

У животных введение продуктов адипоцитов — лептина и ади- понектина — устраняет инсулинорезистентный липоатрофический диабет, что свидетельствует о важной роли жировых клеток в регуляции эф­фектов инсулина.

Сахарный диабет вследствие патологии экзокринной части поджелудочной железы

Причиной сахарного диабета может стать лю­бой патологический процесс в поджелудочной же­лезе, диффузно поражающий не менее двух третей ее ткани. У лиц с предрасположенностью к сахар­ному диабету 2 типа заболевание развивается, ве­роятно, и при менее обширном поражении железы.

К приобретенным причинам диабета относятся панкреатит, травмы, инфекции, рак поджелудоч­ной железы и панкреатэктомия. Гемохроматоз и муковисцидоз также могут приводить к гибели большого количества (3-клеток и снижать секрецию инсулина.

Фиброкалькулезная панкреатопатия со­провождается болями в животе, иррадиирующими в поясницу; рентгенографически можно обнару­жить кальцификаты в поджелудочной железе.

Поскольку при всех этих процессах страдают и а-клетки, больные нуждаются в меньших дозах инсулина, чем при других формах сахарного диабе­та, когда а-клетки сохраняют свою функцию.

Эндокринопатии

Избыточная продукция ряда гормонов — ГР (акромегалия), глюкокортикоидов (синдром или болезнь Кушинга), катехоламинов (феохромоцито- ма), тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз), глю­кагона (глюкагонома) или панкреатического сома­тостатина (соматостатинома) — приводят к разви­тию синдрома, сходного с сахарным диабетом 2 типа.

При всех этих заболеваниях (за исключени­ем соматостатиномы) нарушается чувствитель­ность периферических тканей к инсулину. Кроме того, избыток катехоламинов или соматостатина прямо ингибирует функцию |3-клеток. Диабет в та­ких случаях развивается в основном у лиц с предсу- ществующим нарушением секреции инсулина.

По­сле устранения избыточной продукции перечис­ленных гормонов уровень глюкозы в крови, как правило, нормализуется.

Сахарный диабет, вызванный токсическими веществами

Многие лекарственные средства или яды нару­шают толерантность к глюкозе или вызывают яв­ный сахарный диабет.

Одни из них нарушают сек­рецию инсулина р-клетками (тиазиды, фенитоин), другие — снижают чувствительность тканей к ин­сулину (глюкокортикоиды, пероральные контра­цептивы), а третьи (вакор и пентамидин при внут­ривенном введении) прямо разрушают р-клетки.

Появление в крови 1C А, а в некоторых случаях и тяжелая инсулиновая недостаточность наблюда­лись у больных, получавших интерферон-альфа.

Антагонисты кальция, как и клонидин, добавляемые к р-клеткам in vitro в высоких концентрациях, резко угнетают реакцию инсулина на глюкозу, но при обычной гипотензивной тера­пии концентрации этих веществ в крови не дости­гают такого уровня.

У животных некоторые вирусы прямо разруша­ют р-клетки поджелудочной железы.

Известно так­же, что сахарный диабет часто развивается у людей с врожденной краснухой, хотя у большинства из них обнаруживаются гаплотипы HLA и маркеры аутоиммунности, характерные для сахарного диа­бета 1 типа.

В ряде случаев диабет развивается у лиц, инфицированных коксакивирусом В, цито- мегаловирусами, аденовирусами и вирусом эпиде­мического паротита.

Редкие формы аутоиммунного диабета

Аутоантитела, участвующие в патогенезе сахар­ного диабета, обнаруживаются при двух редких клинических состояниях.

Синдром мышечной скованности представляет собой аутоиммунное заболевание ЦНС, характери­зующееся ригидностью и болезненными спазмами скелетных мышц. У многих больных в сыворотке присутствуют аутоантитела, взаимодействующие с GAD нейронов и р-клеток поджелудочной желе­зы. Примерно у 30% таких больных происходит ги­бель большого числа р-клеток и развивается сахар­ный диабет.

При высоком титре аутоантител к рецепторам инсулина, блокирующим его действие на тка­ни-мишени, возникает тяжелая форма инсулино- резистентности. Как и в других подобных случаях, у больных часто наблюдается acanthosis nigricans. Раньше эту форму аутоиммунного сахарного диа­бета называли инсулинорезистентностью типа В.

Генетические синдромы, сопровождающиеся сахарным диабетом

Частота сахарного диабета повышена среди больных с несколькими генетическими синдрома­ми. К ним относятся синдром Дауна, синдром Клайнфельтера и синдром Тернера.

Синдром Вольфрама (акроним DIDMOAD) представляет собой аутосомно-рецессивное деге­неративное заболевание ЦНС, впервые проявляю­щееся в детском возрасте. Этот синдром включает несахарный диабет («fiabetes insipidus), сахарный диабет (i/iabetes mellitus), атрофию зрительных нервов (optic atrophy) и глухоту (

Источник: http://med-slovar.ru/endokrinologiya/endo/970-otdelnye-tipy-sakharnogo-diabeta

Диуретики

Тиазиды (Секреция инсулина)

Тело человека на 60 % состоит из воды [1]. В живых организмах вода находится в виде внеклеточной и внутриклеточной жидкости. Количество воды вне клеток зависит преимущественно от содержания ионов натрия, а также от содержания ионов хлора, которые поддерживают осмотическое давление.

Функция почек, помимо прочего, заключается в выведении из крови веществ, которые являются чужеродными для организма, и продуктов распада, а также поддержании стойкого осмотического давления в организме. Почки контролируют содержание натрия в организме человека.

В клубочках, которые являются функциональными единицами почек, образуется первичная моча в количестве 180 литров в день, в состав которой входят вода и электролиты. Моча в основном всасывается обратно в организм человека при помощи канальцевой системы почек.

Часть мочи, которая не абсорбируется обратно, выводится в виде мочи.

Диуретики – это лекарственные препараты, механизм действия которых основан на предотвращении обратной абсорбции электролитов и воды в почках. В результате секреция воды и солей с мочой повышается [2].

К диуретикам относятся несколько различных лекарственных препаратов, которые отличаются друг от друга, помимо прочего, химической структурой и механизмом действия. Диуретики подразделяются на тиазидные диуретики и их производные, короткодействующие солевые диуретики, калийсодержащие и другие диуретики [2].

К диуретикам тиазидной группы относится гидрохлоротиазид. Фуросемид и буметанид являются короткодействующими солевыми (петлевыми) диуретиками. Спиронолактон, триамтерен и амилорид являются калийсберегающими диуретиками. К другим диуретикам относятся, например, ингибиторы карбангидразы (ацетазоламид и дорзоламид), а также осмотические диуретики (маннитол, который обеспечивает водный диурез).

Применение в медицине

Диуретики применяются в лечении повышения артериального давления, сердечной недостаточности и отеков, а также других состояний [2, 3].

Для лекарственной терапии повышения артериального давления используются диуретики, которые повышают экскрецию натрия и хлорида с мочой [3].

Лечение сердечной недостаточности при помощи диуретиков направлено на снижение содержания воды и солей в организме человека, при этом также снижается объем циркулирующей крови.

Солевые диуретики применяются особенно в тех ситуациях, когда требуется быстрый и эффективный диурез [2]. К этим ситуациям относится лечение отека легких, гипертензивных кризов и отравлений. Солевые диуретики также применяются для лечения сердечной недостаточности [3].

Эффективность калийсберегающих диуретиков выражена меньше, по сравнению с другими диуретиками. Таким образом, при лечении повышения артериального давления они применяются в сочетании с тиазидными диуретиками.

Свойства и механизм действия

Свойства различных диуретиков отличаются друг от друга [2]. Солевые диуретики обладают более высокой эффективностью, по сравнению с тиазидными диуретиками, тогда как калийсберегающие диуретики менее эффективны, чем другие диуретики [3]. Кроме того, различаются механизмы действия разных классов диуретиков [2].

Тем не менее, в целом можно отметить, что диуретики предотвращают реабсорбцию электролитов и воды в почках, в результате чего повышается экскреция мочи и электролитов.

Тиазидные диуретики повышают экскрецию натрия, калия, хлорида и воды. Солевые диуретики повышают экскрецию с мочой кальция, а также натрия, калия, хлорида и воды.

Среди калийсберегающих диуретиков спиронолактон повышает экскрецию натрия и воды с мочой и в то же время снижает экскрецию калия с мочой. Триамтерен и амилорид ингибируют реабсорбцию натрия в почках и снижают экскрецию калия с мочой.

Желаемые эффекты

Диуретики выводят воду и соли [2] из организма, поэтому они используются для снижения массы в тела в соревновательных видах спорта с весовыми категориями  [4].

Диуретики также применяются в попытке скрыть присутствие допинговых препаратов в моче, поскольку они повышают количество выделяемой мочи, в связи с чем концентрация других веществ в моче снижается. Определенные диуретики могут также скрыть признаки употребления других допинговых препаратов путем изменения pH мочи, при этом допинговые препараты могут не выделяться с мочой.

Побочные эффекты

Применение диуретиков в больших дозах может вызвать тяжелое обезвоживание и гиповолемию в организме. Это означает, что объем крови уменьшается ниже нормы [2, 3]. Побочные эффекты, вызываемые тиазидными диуретиками, включают, помимо прочего, дисбаланс жидкости и электролитов [2].

Наиболее выраженным побочным эффектом тиазидных диуретиков является гипокалиемия, то есть уменьшения содержания калия в крови ниже нормы. Тиазидные диуретики в больших дозах могут привести к развитию обезвоживания и гипотонии, то есть чрезмерному снижению артериального давления.

Иногда применение тиазидных диуретиков в больших дозах может привести к ухудшению течения сахарного диабета и повышению риска развития подагры [2], поскольку тиазиды могут влиять на ренин-ангиотензиновую систему, а также приводить к повышению концентраций глюкозы и мочевой кислоты в крови [2, 3]. Также отмечались другие побочные эффекты [2].

Побочным  эффектом короткодействующих солевых диуретиков, помимо обезвоживания, является дисбаланс жидкости и электролитов, в частности гипокалиемия [2]. Короткодействующие солевые диуретики, подобно тиазидным диуретикам, также могут ухудшить течение сахарного диабета и привести к повышению риска развития подагры.

Наиболее значимым побочным эффектом калийсберегающих диуретиков является гиперкалиемия, то есть состояние, при котором отмечается чрезмерное повышение уровня калия в крови [2]. Гиперкалиемия может привести к смертельному исходу.

Использование лекарственных препаратов в качестве допинга считается злоупотреблением препаратами, что подразумевает, что применение данных препаратов отличается от использования, описанного в инструкции по применению [5].

Salla Ruuska (Салла Рууска)
магистр наук, фармацевт

Источник: https://dopinglinkki.fi/ru/infobank/dopingovye-preparaty/diuretiki

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.