Высвобождение медиатора

Вегетотропные средства

Высвобождение медиатора

В этой статье мы приведем классификацию препаратов, действующих на разных стадиях медиаторной передачи в периферической нервной системе; подробнее отдельные такие препараты и их группы будут рассмотрены в соответствующих главах. В настоящее время существуют лекарственные средства, действующие почти на все звенья холинергической и адренергической передачи (табл. 6.6).

Подавление синтеза и высвобождения медиатора

Холинергическая передача. Синтетический препарат гемихолиний блокирует захват холина холинергическими окончаниями из внеклеточной жидкости, тем самым препятствуя синтезу в них ацетилхолина (Birks and Macintosh, 1957). Везамикол подавляет перенос ацетилхолина в пузырьки и тем самым — его последующее высвобождение.

Механизм действия ботулотоксина уже обсуждался. Смерть при отравлении этим ядом (ботулизме) обычно наступает от паралича дыхательных мышц; спасти больного может только ИВЛ. Местные инъекции ботулотоксина А используют при мышечных спазмах и дистониях, спастических парезах (гл.

9), некоторых офтальмологических состояниях (косоглазии, блефароспазме) и трещинах заднего прохода.

Адренергическая передача. Метирозин подавляет синтез катехоламинов, ингибируя тирозингидроксилазу — фермент, катализирующий лимитирующую реакцию этого синтеза. Иногда это средство применяют при феохромоцитоме.

Метилдофа не только ингибирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, но и сама подменяет ДОФА в реакции, катализируемой этим ферментом; в результате она декарбоксилируется, затем гидроксилируется и превращается в «ложный медиатор» — а-метилнорадреналин.

Применение метилдофы при гипертонической болезни см. гл. 33. Бретилия тозилат, гуанадрел и гуанетидин подавляют высвобождение норадреналина из адренергических окончаний.

Важно помнить, что их эффект связан с вытеснением норадреналина из депо (пузырьков) и поэтому они могут вызвать первоначальное усиление выброса этого медиатора.

Таблица 6.6. Механизмы действия препаратов, влияющих на синаптическую передачу

Механизм действияСинапсПрепаратыЭффекты
1. Подавление синтеза медиатораХолинергическийИнгибиторы холинацетил-трансферазыНезначительное истощение запасов ацетилхолина
АдренергическийМетирозинИстощение запасов норадреналина
2. Замена предшественника медиатора на ложный предшественникАдренергическийМетилдофаВытеснение норадреналина ложным медиатором (а-метилнорадреналином)
3. Блокада захвата медиатора пресинаптическими окончаниямиАдренергическийКокаин, имипраминНакопление норадреналина в области рецепторов
ХолинергическийГемихолинийБлокада захвата ацетилхолина с последующим истощением его запасов
4. Блокада захвата медиатора синаптическими пузырькамиАдренергическийРезерпинРазрушение норадреналина МАО и истощение его запасов
ХолинергическийВезамиколПодавление депонирования ацетилхолина
5. Стимуляция экзоцитоза или иных путей выхода медиатора из пресинаптического окончанияХолинергическийАдренергическийЛатротоксины Амфетамины, тираминХолинергический эффект, сменяющийся антихолинергическимАдренергический эффект
6. Подавление высвобождения медиатораХолинергическийАдренергическийБотулотоксин А Бретилия тозилат, гуанадрелАнтихолинергический эффект Антиадренергический эффект
7. Стимуляция рецепторовХолинергический
М-холинорецепторыМускарин, метахолинХолинергический эффект
N-холинорецепторыНикотин, эпибатидинХолинергический эффект
Адренергический
Альфа1 -адренорецепторыФенилэфринАдренергический эффект
Альфа2-адренорецепторыКлонидинАдренергический эффект (на периферии); снижение симпатического тонуса (на уровне ЦНС)
Бета1- и β2-адренорецепторыИзопреналинНеизбирательная активация β-адренорецепторов
Механизм действияСинапсПрепаратыЭффекты
Бета1 -адренорецепторыДобутаминИзбирательная активация Р-адренорецепторов сердца (а также а1-адренорецепторов)
Бета2-адренорецепторыТербуталинИзбирательное торможение сокращений гладких мышц
8. Блокада рецепторовХолинергический
М-холинорецепторыАтропинПроявления блокады М-холинорецепторов
N-холинорецепторы скелетных мышцТубокураринБлокада нервно-мышечных синапсов
Нейрональные N-холинорецепторыТриметафана камсилатБлокада вегетативных ганглиев
Адренергический
аФеноксибензаминНеобратимая блокада а-адренорецеп-торов
ФентоламинОбратимая блокада а-адренорецепторов
β1,β2ПропранололОбратимая блокада β-адренорецепторов
β1МетопрололИзбирательная блокада β-адренорецепторов сердца
β2
9. Подавление ферментативного разрушения медиатораХолинергическийИнгибиторы АХЭ (эдрофоний, физостигмин, диизопро-пилфторфосфат)Проявления стимуляции М-холинорецепторов; блокада нервно-мышечного проведения вследствие стойкой деполяризации
АдренергическийИнгибиторы МАО (паргилин, ниаламид, транилципромин)Прямое влияние на эффекты норадреналина и симпатических нервов незначительно; усиление действия тирамина

Усиление высвобождения медиатора

Холинергическая передача. Препаратов, способных усиливать высвобождение ацетилхолина, мало, и их действие ограничено.

Возможно, это связано с тем, что ацетилхолин, будучи четвертичным аммониевым основанием, сам по себе плохо проходит через мембрану.

Яды паука черная вдова (а-латротоксин) и бородавчатки связываются с белками пресинаптических окончаний и вызывают экзоцитоз синаптических пузырьков.

Адренергическая передача. Некоторые средства, усиливающие высвобождение норадреналина, уже рассматривались. В зависимости от того, насколько интенсивен и продолжителен выброс медиатора из адренергических окончаний под действием этих средств, они могут оказывать два противоположных эффекта.

Тирамин, эфедрин, амфетамины и другие препараты вызывают сравнительно бурный, но короткий выход норадреналина, и поэтому их действие преимущественно симпатомиметическое.

Напротив, резерпин, блокирующий везикулярный транспорт аминов, вызывает медленно развивающееся и длительное истощение запасов норадреналина в пузырьках; при этом норадреналин в значительной степени разрушается в аксоплазме МАО. В результате развивается блокада адренергического проведения.

Резерпин истощает также запасы серотонина, дофамина и, возможно, многих других, пока неизвестных аминов — медиаторов центральных и периферических нейронов. Не исключено, что многие из эффектов резерпина обусловлены действием именно на эти медиаторы, а не на адренергическую передачу.

Описана врожденная недостаточность дофамин-β-монооксигеназы. У больных отсутствуют норадреналин и адреналин и повышена концентрация дофамина. Афферентные волокна от барорецепторов и холинергические волокна не изменены, дофамин-β-монооксигеназа в крови не выявляется (Man in’t Veld et al., 1987; Biaggioni and Robertson, 1987).

Клинически это редкое состояние проявляется тяжелой ортостатической гипотонией, сопровождаемой рядом других симптомов. Описан положительный эффект от дигидроксифенилсерина. Его действие основано на неизбирательности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, которая способна превращать этот препарат непосредственно в норадреналин (Man in’t Veld etal.

, 1988; Robertson etal., 1991).

Стимуляция и блокада рецепторов

Холинергическая передача. Поскольку N-холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц принадлежат к разным подтипам, они различаются и по набору субъединиц (табл. 6.2), и по реакции на стимуляторы и блокаторы.

Диметилфенилпиперазин и фенилтриметиламмоний обладают сравнительной избирательностью по отношению к N-холинорецеп-торам вегетативных ганглиев и скелетных мышц соответственно.

Относительно избирательными блокаторами N-холинорецепторов вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторами) служат триметафана камсилат (конкурентный) и гексаметоний (неконкурентный). Тубокурарин может блокировать оба подтипа N-холинорецепторов, но его действие на скелетные мышцы сильнее.

Избирательным блокатором нервно-мышечного проведения является деполяризующий миорелаксантдекаметоний. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях и мозговом веществе надпочечников усложняется тем, что кроме N-холинорецепторов (играющих основную роль в этой передаче) на постсинаптических клетках имеются и М-холино-рецепторы (гл. 9).

На холинергическую передачу довольно избирательно действуют яды многих змей. Яды аспидовых (Elapidae) а-нейротоксины взаимодействуют с участком связывания лигандов N-холинорецепторов.

Альфа-бунгаротоксин действует лишь на N-холинорецепторы скелетных мышц и лишь на те нейрональные рецепторы, в состав которых входят субъединицы а7—а9; нейрональный бунгаротоксин блокирует и другие нейрональные N-холинорецепторы. Токсины группы фасцикулинов ингибируют АХЭ.

Мускариноподобные токсины (MT1—МТ4) являются блокаторами либо частичными агонистами М-холинорецепторов. Яды гадюковых (Viperidae) и брюхоногих моллюсков конусов сравнительно избирательны в отношении N-холинорецепторов.

М-холинорецепторы, опосредующие влияния ацетилхолина на внутренние органы, делятся на 5 подтипов. Атропин блокирует все реакции на введение ацетилхолина и сходных с ним препаратов — будь то тормозные (в сердце) или стимулирующие (в ЖКТ).

В настоящее время появились более избирательные средства — пирензепин (Мгхолиноблокатор), трипитрамин (М2-холиноблокатор) и дарифенацин (М3-холиноблокатор).

Иногда такие средства позволяют избавиться от нежелательных побочных эффектов неизбирательных М-холиноблокаторов (гл. 7).

Адренергическая передача. Многие синтетические соединения, по структуре сходные с эндогенными катехоламинами, могут стимулировать а- или β-адренорецепторы или и те, и другие (гл. 10). Фенилэфрин избирательно стимулирует а1-адренорецепторы, а клонидин — а2-адренорецепторы.

Изопреналин действует на β1- и β2-адренорецепторы, добутамин — на β1-адренорецепторы, а тербуталин — на β2-адренорецепторы (последний препарат вызывает расширение бронхов, почти не влияя на сердце). О разнице в действии а- и β-адреноблокаторов уже говорилось (см. также гл. 10).

В настоящее время получены избирательные β1- и β2-адреноблокаторы: например, β1-адреноблокатор метопролол устраняет адренергические влияния на сердце, но не действует на бронхи. Празозин и йохимбин — типичные а1- и а2-блокаторы соответственно (хотя празозин обладает также некоторым сродством к а2В- и а2с-адренорецепторам).

Некоторые препараты, усиливающие высвобождение норадреналина или истощающие его запасы (например, тирамин и резерпин), по своим эффектам сходны соответственно с адреностимуляторами и адреноблокаторами.

Влияние на инактивацию медиатора

Холинергическая передача. Ингибиторы АХЭ (гл. 8) — это разнородная в химическом отношении группа препаратов. Их действие обусловлено накоплением эндогенного ацетилхолина.

Следствиями такого накопления в нервно-мышечных синапсах являются постоянная деполяризация постсинаптической мембраны и вялый паралич мышц; в области внутренних органов — постоянная активация М-холинорецепторов с соответствующими реакциями (усилением сокращения гладких мышц и секреции желез либо торможением активности ряда органов, обусловленным гиперполяризацией). В вегетативных ганглиях происходит деполяризация постсинаптических нейронов и облегчение синаптической передачи.

Адренергическая передача. Главный механизм инактивации норадреналина — это, видимо, его обратный захват адренергическими окончаниями. Подавление этого захвата лежит в основе усиливающего действия кокаина на экзогенные катехоламины и возбуждение симпатических нервов.

Полагают, что угнетением обратного захвата в центральных адренергических нейронах объясняются основной и некоторые побочные эффекты имипрамина и других антидепрессантов (гл. 22). Ингибиторы КОМТ (например, толкапон) усиливают центральное действие дофамина при болезни Паркинсона (гл. 22).

Ингибиторы МАО (например, транилципромин) повышают реакцию на тирамин и, возможно, некоторые медиаторы.

Источник: http://sportguardian.ru/article/1408/vegetotropnie_sredstva

Как происходит выделение нейромедиатора

Высвобождение медиатора

Комикс на конкурс «био/мол/текст»: Что происходит с момента синтеза нейромедиатора до связывания его с рецепторами на постсинаптической мембране? Комикс по мотивам Нобелевской лекции Томаса Зюдофа: молекулярный механизм выделения нейромедиатора в картинках. Конечно, это лишь малый фрагмент полной картины распространения импульсов в нервной системе, но зато посмотрите, как он красив!

Синапсы — области контакта между нейронами — бывают химическими и электрическими.

Химический синапс представляет собой непрямой контакт двух клеток: между их мембранами остается узкое пространство — синаптическая щель.

Эффекторная клетка (та, от которой идет импульс), возбуждаясь, выделяет в синаптическую щель молекулы нейромедиатора , которые связываются с рецепторами на мембране воспринимающей клетки и вызывают ее ответ.

На картинке изображен самый распространенный вид синапса — аксо-дендритический.

(А бывают еще аксо-соматические синапсы, когда аксон подходит к телу воспринимающей клетки, аксо-аксональные, и даже дендро-дендритические — их образуют таинственные безаксонные нейроны где-то в глубине обонятельной луковицы, но это совсем редкий и маргинальный случай.

) Еще на картинке виднеются олигодендроциты — глиальные клетки, которые в центральной нервной системе обматывают аксоны слоями миелина — изолирующей липидной мембраны, что препятствует рассеиванию импульса и ускоряет его проведение.

(Олигодендроциты подрисованы просто для приличия; предполагается, что вся рассказанная ниже история происходит где-то в мозге: выбранный мной нейромедиатор выделяется в центральной нервной системе.) Начало аксона — место, где он отходит от тела клетки — называется «аксонный холмик». Именно там возникает потенциал действия, который потом распространяется дальше по аксону в сторону воспринимающей клетки.

Аксон ближе к концу может разделяться на несколько веточек, идущих к разным клеткам. Каждая такая веточка оканчивается аксонной терминалью — зарубежные ученые ласково называют эту структуру «пуговкой» (button) или «бутончиком» (bouton).

В аксонной терминали есть митохондрии, чтобы обеспечивать энергией многочисленные происходящие здесь процессы; почти всегда обнаруживается довольно много везикул — мембранных пузырьков, в которых транспортируются медиаторы и разные другие вещества — например, ферменты.

Так же там есть довольно правильным образом организованный цитоскелет: микротрубочки цитоскелета образуют «рельсы», которые протягиваются в цитоплазме аксона от тела нейрона до самого окончания. Везикулы перемещаются по этим самым «рельсам». Еще в аксонной терминали есть эндосома — мембранная структура, похожая на аппарат Гольджи [7].

Надо сказать, что научное сообщество не пришло к единому мнению, постоянное это образование или временное, которое получается в результате слияния пузырьков; но, так или иначе, от эндосомы могут отпочковываться везикулы, которые используются для транспорта нейромедиаторов.

В электрических синапсах не задействованы нейромедиаторы, а синаптическая щель очень узкая. Цитоплазма двух клеток связана напрямую через специальные белковые каналы — коннексоны. Сигнал в таком синапсе передается путем перехода ионов из одной клетки в другую. Такие синапсы почти не встречаются в нашей нервной системе; они характерны главным образом для беспозвоночных.

Дальше речь пойдет о событиях, происходящих в химическом синапсе, а именно о том, как выделяется медиатор в синаптическую щель.

Маленькие и просто устроенные нейромедиаторы — например, ацетилхолин [4] — образуются из молекул-предшественников прямо в цитоплазме аксонной терминали. Там же они упаковываются в везикулы — мембранные пузырьки, которые могут отделяться от эндосомы или приходить от синаптической щели после высвобождения своего прошлого содержимого.

Медиаторы сложного строения — такие как пептиды — синтезируются в теле нейрона и, уже будучи упакованными в везикулы, транспортируются оттуда до аксонной терминали по микротрубочкам. Здесь в качестве медиатора, вместе с которым читателю предлагается пройти путь до синаптической щели, выбран серотонин [2].

Правда, хороший? Он — маленькая молекула, а значит, синтезируется в цитоплазме недалеко от окончания. Вот он попадает в везикулу, отпочкованную от эндосомы, и к мембране везикулы прикрепляется транспортный белок кинезин, который начинает тащить пузырек за собой, «шагая» по микротрубочке в сторону пресинаптической мембраны.

(У кинезина есть две субъединицы — «ножки», которые по очереди прикрепляются и открепляются от микротрубочки, с каждым разом немного дальше, продвигая его вперед.) В одной везикуле могут быть тысячи молекул нейромедиатора. Раньше считалось, что один нейрон может выделять только один нейромедиатор (принцип Дейла [8]), но сейчас известно, что это не так.

Более того, оказалось, что в везикуле одновременно могут находиться разные нейромедиаторы.

Не вся пресинаптическая мембрана подходит для того, чтобы медиатор выделился, а только области, которые называются «активными зонами».

Только там есть специальные белки, нужные для прикрепления везикулы, а также локализованы потенциал-зависимые кальциевые каналы.

Активные зоны располагаются ровно напротив рецепторных полей на постсинаптической мембране. Вот туда, к одной из активных зон, и держит путь кинезин.

Над активными зонами обычно собирается множество пузырьков, которые ждут своей очереди слиться с пресинаптической мембраной и освободиться от содержимого. У наших героев чудом получается проникнуть к самой активной зоне, и — …

И дальше начинается вот что.

Докинг

Первый этап прикрепления везикулы к пресинаптической мембране называется «docking», или «tethering» — «заякоривание». В мембране везикулы есть такой белок — Rab 3/27, принадлежащий к семейству Rab-ГТФаз, которые занимаются адресованием везикул в мембраны-реципиенты. (Rab — от «rat brain».

В первый раз такие белки были найдены в мозгу крысы.) Rab 3/27 заякорен в липидном бислое мембраны; он включается туда на стадии образования везикулы. Будучи связанным с ГДФ, он неактивен и не может ничего присоединять, а при замене ГДФ на ГТФ активируется и становится способным к формированию связей.

Когда везикула образуется, Rab 3/27 прикрепляется к ней уже в активированной форме.

Когда везикула оказывается в достаточной близости от активной зоны, Rab 3/27 связывается с белками RIM (Rab 3-interacting molecules), которые, в свою очередь, через RIM-BP (RIM-binding proteins) прикрепляются к кальциевым каналам в пресинаптической мембране. Это очень важный момент, потому что ключевым сигналом для выделения нейромедиатора служит поступление ионов кальция в цитоплазму. Кальциевые каналы открываются, когда потенциал действия доходит до аксонной терминали.

И вот, чтобы везикула могла как можно более оперативно выбросить медиатор, когда придет ПД, она прикрепляется к кальциевому каналу такой белковой «веревочкой». Формирование этой «веревочки» и называется докингом. Везикула «причаливает» к пресинаптической мембране, бросая «якорь» около кальциевого канала.

К белковой цепочке из RIM присоединяется еще белок Munc-13 — запомните его, он сыграет свою роль на следующей стадии.

Прайминг

Следующий этап — это прайминг (priming; подготовка везикулы к слиянию). Подготовка заключается в образовании плотного белкового комплекса между мембраной везикулы и пресинаптической мембраной, в результате чего мембранный пузырек крепко прижимается к мембране аксона и становится способным реагировать на увеличение концентрации кальция.

Этот комплекс получил название SNARE — soluble NSF attachment receptor proteins, по названию АТФазы NSF, с которой он может реагировать. Как именно он реагирует и что при этом происходит — парой картинок ниже. Основные три компонента SNARE — синаптобревин, синтаксин и SNAP-25.

Синтаксин заякорен в пресинаптической мембране.

В неактивном состоянии его концевой N-пептид связан с другим участком этой же молекулы — H-abc доменом, то есть неактивный синтаксин как бы замкнут сам на себя.

Еще он на протяжении всей истории остается связанным с белком Munc 18-1. Сначала думали, что Munc 18-1 препятствует сборке комплекса, а потом оказалось, что он необходим для открытия поры в везикуле.

В неактивном состоянии синтаксин связан с Munc 18-1 через SNARE-мотив — участок, которым он потом связывается с белками SNARE. Поэтому это состояние и неактивное — синтаксин не может войти в состав комплекса, потому что нужный для этого участок занят.

Прайминг 1

Munc-13 — тот самый, который висел в белковой цепочке, — инициирует переход синтаксина в активное состояние: синтаксин отделяет N-пептид от самого себя и связывается им с Munc 18-1, а SNARE-мотив при этом освобождается.

После этого он становится способным к образованию комплекса SNARE, что и происходит дальше: он плотно связывается с синаптобревином, который торчит из мембраны везикулы, и с белком SNAP-25.

Munc 18-1 тоже входит в состав комплекса, будучи связанным с синтаксином, поэтому целый комплекс называется SNARE/SM.

Белок, который не входит в состав комплекса, но играет ключевую роль в процессе выделения — это синаптотагмин. Он заякорен в мембране везикулы неподалеку от синаптобревина. Синаптотагмин выполняет роль кальциевого сенсора: у него есть специальные сайты связывания Ca2+, то есть именно синаптотагмин делает возможным выделение нейромедиатора, когда приходит потенциал действия.

Прайминг 2

Для того, чтобы окончательно собрать комплекс, нужен еще белок комплексин. Он присоединяется в желобок между синаптобревином и синтаксином, а функция его заключается в активации синаптотагмина.

Когда комплексин присоединяется к комплексу, синтаптотагмин становится способным связывать кальций. Вот теперь комплекс окончательно собран, все готово, и остается только ждать потенциала действия.

И вот — нейрон возбуждается! В аксонном холмике лавинообразно открываются натриевые каналы, мембрана деполяризуется, ПД бежит по аксону — и в пресинаптической мембране открываются кальциевые каналы.

В цитоплазму заходят ионы Ca2+, синаптотагмин связывает пять штук — одним сайтом три, другим два — и взаимодействует с липидами мембраны так, что открывается пора — сквозная дырочка из везикулы в синаптическую щель.

Также важным фактором при слиянии является давление, создаваемое белковым комплексом — он прижимает везикулу к пресинаптической мембране.

И — ура, нейромедиатор в синаптической щели!

Но что же происходит с SNARE/SM комплексом потом? Когда пора расширяется, белки меняют расположение, поворачиваясь как бы перпендикулярно плоскости мембраны. А вскоре NSF — такая АТФаза — приходит из цитоплазмы вместе со своим кофактором SNAP, и они вызывают распад SNARE/SM комплекса. После этого везикула может отделиться от пресинаптической мембраны, но тут может происходить по-разному:

Описанный выше механизм выброса медиаторов в синапсах, а также роль ионов кальция в этом процессе были установлены Томасом Зюдофом, который тем самым внес решающий вклад в нейробиологию и клеточную биологию.

За данные открытия ему вместе с Джеймсом Ротманом и Рэнди Шекманом присуждена в 2013 году Нобелевская премия по физиологии и медицине — «за открытие системы везикулярного транспорта — основной транспортной системы в наших клетках» [9].

  1. Дофаминовые болезни;
  2. Серотониновые сети;
  3. Тайны голубого пятна;
  4. Молекула здравого ума;
  5. Спокоен как GABA;
  6. Очень нервное возбуждение;
  7. Экзосома — механизм координации и взаимопомощи клеток организма;
  8. Фармаколог, понявший нейроны: Генри Дейл;
  9. Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт;
  10. Thomas C. Südhof. (2014). The Molecular Machinery of Neurotransmitter Release (Nobel Lecture). Angew. Chem. Int. Ed.. 53, 12696-12717;
  11. Thomas C. Südhof. (2013). Neurotransmitter Release: The Last Millisecond in the Life of a Synaptic Vesicle. Neuron. 80, 675-690;
  12. Sebastian Jähne, Silvio O. Rizzoli, Martin S. Helm. (2015). The structure and function of presynaptic endosomes. Experimental Cell Research. 335, 172-179;
  13. Ege T Kavalali, Erik M Jorgensen. (2013). Visualizing presynaptic function. Nat Neurosci. 17, 10-16;
  14. Natalia L. Kononenko, Volker Haucke. (2015). Molecular Mechanisms of Presynaptic Membrane Retrieval and Synaptic Vesicle Reformation. Neuron. 85, 484-496;
  15. Juan S Bonifacino, Benjamin S Glick. (2004). The Mechanisms of Vesicle Budding and Fusion. Cell. 116, 153-166;
  16. Jeffrey P Bombardier, Mary Munson. (2015). Three steps forward, two steps back: mechanistic insights into the assembly and disassembly of the SNARE complex. Current Opinion in Chemical Biology. 29, 66-71;
  17. Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D., Katz L.C., LaMantia A.-S., McNamara J.O., Williams S.M. Neuroscience (2nd Edition). Sunderland (MA): Sinauer Associates, 2001;
  18. Plopper G., Sharp D., Sikorski E. Lewin’s Cells (3rd Edition). Burlington: Jones & Bartlett Learning, 2013.

Источник: https://biomolecula.ru/articles/kak-proiskhodit-vydelenie-neiromediatora

Нейромедиаторы и важнейшие способы лечить от психических болезней | Милосердие.ru

Высвобождение медиатора

Чем бы ни был занят наш мозг, будь то работа над научной проблемой, попытка запомнить номер телефона, или разглядывание витрины кондитерской в процессе выбора пирожного, в основе процесса – своевременное высвобождение нейромедиаторов в синапсах нейронов и связывание их с соответствующими рецепторами других нейронов. Не можем мы и кого-то обнять без того, чтобы одна биомолекула в нашем мозге не соединилась с другой, идеально совпав по форме, как кусочки паззла.

«Нейромедиатор» значит «посредник между нейронами». Это биологически активное химическое вещество, посредством которого осуществляется передача электрохимического импульса от одной нервной клетки к другой, поэтому его называют также «нейротрансмиттером».Каждую миллисекунду в мозге человека разворачивается замечательная цепочка событий: миллиарды нейронов посылают сообщения друг другу в триллионах соединений, называемых синапсами.Каждый синапс состоит из окончаний двух нейронов, разделенных микроскопической синаптической щелью, измеряемой в нанометрах, то есть миллиардных частях метра.

Когда нейрон получает новую информацию, он генерирует электрический импульс, который вызывает высвобождение нейромедиатора из специального пузырька, называемого везикулой. Далее молекула нейромедиатора проходит синаптическую щель и соединяется со специальной молекулой-рецептором на конце второго нейрона.

Для каждого конкретного нейромедиатора существует свой собственный рецептор, идеально совпадающий с ним по форме, как если бы он был замочной скважиной, в которую входит ключ. Сигнал передается по сети нейронов в мозге, а также от нейронов к мышечной ткани или железистым клеткам, инициируя движение частей тела либо какой-то этап в функционировании органа.

Эти процессы происходят с огромной скоростью и точностью, обеспечивая все функции мозга, и любой сбой в этой тонко настроенной системе приводит к неврологическим и психическим расстройствам, включая аутизм, шизофрению, болезнь Альцгеймера, эпилепсию.

Даже такое заболевание, как ботулизм (тяжелое пищевое отравление), связано с проблемой передачи сигнала в синапсе.

Известно, что ботулотоксин атакует белки, играющие важную роль в высвобождении нейромедиаторов, и это приводит к параличу мышц.

Врачи, однако, научились использовать это свойство ботулотоксина для того, чтобы парализовать мышцы в целях облегчения боли при спазмах в таком неврологическом заболевании, как мышечная дистония.

Функция синапсов и баланс нейромедиаторов чрезвычайно важны для неврологического и психического здоровья и являются одной из областей пристального исследования ученых-микробиологов, биохимиков и фармакологов.

Ряд медикаментозных препаратов направлен на то, чтобы подправить дисбаланс нейромедиаторов в мозге при психических расстройствах. Например, при депрессии очень часто применяют ингибиторы обратного захвата серотонина, которые блокируют захват этого нейромедиатора испускающим нейроном, тем самым повышая его содержание в синаптической щели и делая его доступным для принимающего нейрона.

Но давайте познакомимся поближе с некоторыми из самых изученных нейромедиаторов. Всего их на сегодняшний день около пятидесяти.

Начнем с уже известного нам серотонина.

Серотонин

Этот нейромедиатор помогает контролировать настроение, аппетит, боль и сон. Исследования показывают, что уровни серотонина при депрессии снижены, вот почему фармацевты разрабатывают препараты, призванные их повысить.

Удивительный факт: 90% серотонина находится в желудочно-кишечном тракте, и только 10% – в мозге. Серотонин участвует в таких физиологических процессах, как пищеварение и формирование кровяных тромбов. Он относится к тормозящим, то есть успокаивающим нейромедиаторам, поэтому его недостаток может приводить к повышенной возбудимости и тревожности.

Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК)

Еще один тормозящий нейромедиатор – это ГАМК. Высвобождение ГАМК приводит к успокоению. Кофеин является стимулятором именно потому, что подавляет высвобождение ГАМК, а многие седативные препараты, снотворные и транквилизаторы действуют, помогая высвобождению этого нейромедиатора.

ГАМК играет важную роль в зрении и контроле моторной функции. Есть лекарственные препараты, которые работают на повышение уровня ГАМК в мозге, помогающие при судорогах (эпилепсия) и треморе (болезнь Хантингтога).

ГАМК также контролирует другие нейромедиаторы, такие как норэпинефрин, дофамин и серотонин.

Снижение нормального уровня ГАМК может приводить к тревожности, импульсивности, неспособности справиться со стрессом, неусидчивости и раздражительности.

Дофамин (допамин)

Этот нейромедиатор выполняет ряд важных ролей в мозге в зависимости от местонахождения. Во фронтальной коре дофамин контролирует поток информации в другие зоны мозга. Он также вовлечен в такие функции, как внимание, память, решение задач, движение.

Однако самая известная его роль – быть медиатором удовольствия.

Если вы съедаете кусочек шоколада, в определенной зоне вашего мозга происходит высвобождение дофамина, что мотивирует вас на то, чтобы съесть еще кусочек.

Дофамин играет важную роль в возникновении зависимостей (алкогольной, наркотической, пристрастию к азартным играм). Зависимости чаще всего возникают при пониженном уровне дофамина.

Пониженные уровни дофамина нередки и проявляются в снижении мотивации, способности концентрироваться на задачах и запоминать информацию.

Нарушение продукции дофамина может приводить также к болезни Паркинсона, проявляющейся в снижении способности к произвольному движению, тремору, онемению мышц и других симптомах.

А вот высокий уровень этого нейромедиатора, так называемый «дофаминовый шторм» может приводить к галлюцинациям, возбуждению, маниям и психозам. Такие случаи требуют немедленного медицинского вмешательства.

Ацетилхолин (АцХ)

Этот нейромедиатор играет ведущую роль в формировании воспоминаний, вербальном и логическом мышлении и концентрации внимания. Также АцХ участвует в синаптогенезе, то есть продукции новых здоровых синапсов в мозге. Сам ацетилхолин образуется из вещества под названием холин, который содержится в яйцах, морепродуктах и орехах.

АцХ играет важнейшую роль в движении. Когда он высвобождается в синаптическую щель между мышечным волокном и нервной клеткой, происходит серия механических и химических реакций, приводящих к сокращению мышц. Когда уровень АцХ снижается, реакция прекращается и мышца расслабляется.

Норадреналин (норэпинефрин)

Это еще один возбуждающий нейромедиатор, который помогает активировать симпатическую нервную систему, отвечающую за реакцию «отпор или бегство» на внешний стрессор. Норадреналин важен для концентрации внимания, эмоций, сна и сновидений, обучения. Когда норадреналин выходит в ток крови, он ускоряет сердечный ритм, высвобождает глюкозу, повышает приток крови к мышцам.

Снижение нормального уровня этого нейромедиатора приводит к хронической усталости, невнимательности, проблемам с массой тела. Повышение имеет результатом проблемы со  сном, тревожность и СДВГ.

Глутамат

Это один из главных возбуждающих нейромедиаторов. Его высвобождение усиливает поток электричества между нейронами, необходимый для нормального функционирования нейронных сетей. Глутамат играет важнейшую роль в раннем развитии мозга, в запоминании и обучении.

Недостаток продукции глутамата приводит к хронической усталости и низкой активности мозга. Повышенный уровень приводит к гибели нервных клеток. Дисбаланс глутамата связывают со многими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и синдром Туретта.

Ученые считают, что существует несколько сотен нейромедиаторов, которые еще предстоит открыть и изучить. Это один из важнейших путей поиска эффективных терапий от нейро-дегенеративных и психических заболеваний, поэтому любое открытие в этой области – большой шаг вперед на пути медицинского прогресса.

Источники:

The Working Brain

Neurotransmitter Balance

Источник: https://www.miloserdie.ru/article/nejromediatory-vazhnejshie-sposoby-lechit-ot-psihicheskih-boleznej/

Этапы и механизмы синаптической передачи

Высвобождение медиатора

Передача возбуждения в химическом синапсе – сложный физиологический процесс, протекающий в несколько стадий. Он включает синтез и секрецию медиатора; взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны; инактивирование медиатора.

В целом синапс осуществляет последовательную трансформацию электрического сигнала, поступающего по нервному волокну, в энергию химических превращений на уровне синаптической щели и постсинаптической мембраны, которая затем снова трансформируется в энергию распространяющегося возбуждения в эффекторной клетке.

Синтез медиатора

Медиаторы («посредники») обеспечивают одностороннюю передачу возбуждения – от нервного волокна к эффекторной клетке рабочего органа или к другому нейрону.

Некоторые медиаторы (например, ацетилхолин) синтезируются в цитоплазме синаптических окончаний из нормальных компонентов внутри- и внеклеточных жидкостей, поступающих в них путем ниноцитоза.

Другие образуются в теле нейрона, в частности в аппарате Гольджи, а затем путем прямого аксонного транспорта поступают в синаптическое окончание и депонируются в везикулах.

Путем постоянного медленного аксонного транспорта от тела нейрона к окончаниям аксона движутся белки и ферменты, участвующие в синтезе медиатора в пресинаптической бляшке. Быстрый антероградный транспорт доставляет- в синаптическое окончание пузырьки с готовым медиатором.

В синапсах скелетных мышц «посредником» является только один вид медиатора – ацетилхолин. Он синтезируется из холина (продукт печеночной секреции), уксусной кислоты и фермента коэнзима-А, регулирующего активность метаболических процессов.

Синапсы, в которых медиатором является ацетилхолин, называются холинергическими.

Ацетилхолин активирует натриевые ионные каналы в цитоплазматических мембранах исчерченных мышечных волокон, способствуя развитию потенциала действия, активации кальциевых каналов и сокращению скелетных мышц.

В синапсах внутренних органов и сосудов функции медиатора выполняет и норадреналин, относящийся, как и адреналин, к катехолсеминам. Он синтезируется из аминокислот тирозина и фенилаланина. Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, называются адренергическими.

Варикозные расширения синапсов гладких мышц содержат как ацетилхолин, так и норадреналин, которые могут оказывать различное физиологическое воздействие, в зависимости от вида активируемых ими рецепторов и каналов.

В синапсах мозга функции медиаторов выполняют более 30 биологически активных веществ. К наиболее изученным медиаторам относятся норадреналин, ацетилхолин, некоторые моноамины (адреналин, серотонин, дофамин). А также аминокислоты (глицин, глутаминовая кислота, гаммааминомасляная кислота); нейропептиды – энкефалины, нейротензин, ангиотензин II и др.

Медиаторы синтезируются постоянно и депонируются в везикулах (пузырьки) синаптических окончаний.

Секреция медиатора

Высвобождение медиатора из синаптических пузырьков имеет квантовый характер. В состоянии покоя оно незначительно. При деполяризации пресинаптической мембраны под влиянием нервного импульса высвобождение медиатора резко усиливается. Взаимосвязь между деполяризацией пресинаптической мембраны и высвобождением медиатора выполняют ионы кальция.

Взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны.

Структурными элементами мембранного рецептора являются два белковых функциональных центра связывания молекул медиатора и пронизывающий мембрану ионоселективный канал. Связь между рецептором и ионоселективным каналом заключается в том, что при изменении первого осуществляется «запуск» работы второго.

Вследствие процессов в области белковых ионоселективных каналов изменяется их проницаемость для различных ионов.

При увеличении проницаемости натриевых каналов усиливается поступление этих ионов в клетку с последующей деполяризацией химически возбудимых участков мембраны и возникновением возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП), величина которых пропорциональна количеству выделившегося медиатора. Из множества ВПСП вследствие их суммации возникает распространяющееся возбуждение. Такие синапсы называют возбуждающими.

Если повышается проницаемость калиевых каналов и каналов для хлора, наблюдается избыточный выход калия из клетки с одновременной диффузией в нее хлора, что приводит к гиперполяризации мембраны, снижению ее возбудимости и развитию тормозных постсинаптических потенциалов (ТПСП). Передача нервных импульсов затрудняется или совсем прекращается. Такие синапсы называют тормозными.

Однако не все медиаторы действуют таким путем. Например, дофамин и норадреналин, связываясь с рецептором, вызывают активацию вторичного посредника.

Медиаторы обладают свойством амбивалентности. Так, один и тот же медиатор (например, ацетилхолин) может активировать как натриевые (в скелетных мышцах), так и калиевые (в сердце) каналы.

Таким образом, характер изменения проницаемости постсинаптической мембраны (деполяризация и гиперполяризация) зависит не столько от химической природы медиатора, сколько от особенностей строения клеточных рецепторов разных органов, сложившихся в процессе эволюции.

Рецепторы, взаимодействующие с ацетилхолином, называют холино-рецепторами.

Рецепторы, взаимодействующие с норадреналином, называют адрено-рецепторами.

Инактивирование медиатора

Инактивирование (полная потеря активности) медиатора необходимо для реполяризации постсинаптической мембраны и восстановления исходного уровня мембранного потенциала.

Наиболее важным путем инактивирования является ферментативный ГИДршиз медиатора с помощью ингибиторов. Для ацетилхолина ингибитором является холинэстераза. Для норадреналина и адреналина – моноаминоксидаза (МАО) и др.

В результате инактивирования медиатора возбуждение прекращается и возникает снова только при поступлении следующей порции. Возбуждение постсинаптической мембраны носит, таким образом, импульсный, дискретный, т.е. квантовый характер.

Другой путь удаления медиатора из синаптической щели – «обратный захват», обратный (ретроградный) аксонный транспорт, особенно выраженный для катехоламинов.

Источник: https://psyera.ru/etapy-i-mehanizmy-sinapticheskoy-peredachi-1052.htm

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.