Ядерные эффекты тиреоидных гормонов

Содержание

1. Механизм действия стероидных гормонов

Ядерные эффекты тиреоидных гормонов

Стероидныегормоны легко проникают внутрь клеткичерез поверхностную плазмати­ческуюмембрану в силу своей липофильности ивзаимодействуют в цитозоле соспецифи­ческими рецепторами. В цитозолеобразуется комплекс «гормон — рецептор»,который

127

движетсяв ядро. В ядре комплекс распадается игормон взаимодействует с ядернымхрома­тином. В результате этогопроисходит взаимодействие с ДНК, а затем— индукция матрич­ной РНК. В рядеслучаев стероиды, например, стимулируютв одной клетке образование 100—150 тыс.молекул мРНК, в которых закодированаструктура лишь 1—3 белков.

Итак, первыйэтап действия стероидных гормонов —активация процесса транскрипции.Одно­временно происходит активацияРНК-полимеразы, которая осуществляетсинтез рибосо-мальной РНК (рРНК). За счетэтого образуется дополнительноеколичество рибосом, кото­рые связываютсяс мембранами эндоплазматическогоретикулюма и образуют полисомы.

Вследствиевсего комплекса событий (транскрипциии трансляции) спустя 2—3 часа послевоздействия стероида наблюдаетсяусиленный синтез индуцированных белков.В одной клет­ке стероид влияет насинтез не более 5—7 белков. Известнотакже, что в одной и той же клетке стероидможет вызвать индукцию синтеза одногобелка и репрессию синтеза другого белка.

Это объясняется тем, что рецепторыданного стероида неоднородны.

2. Механизм действия тиреоидных гормонов

Рецепторынаходятся в цитоплазме и в ядре. Тиреоидныегормоны (а точнее — трийод-тиронин, таккак тироксин должен отдать один атомйода и превратиться в трийодтиронин,прежде чем оказать свой эффект) связываютсяс ядерным хроматином и индуцируют синтез10—12 белков — это происходит за счетактивации механизма транскрипции.

Тиреоидные гормоны активируют синтезмногих белков-ферментов, регуляторныхбелков-рецепторов. Тиреоидные гормоныиндуцируют синтез ферментов, участвующихв метаболизме, и акти­вируют процессыэнергообразования.

Одновременнотиреоидные гормоны повышают транс­портаминокислот и глюкозы через мембраныклеток, усиливают доставку аминокислотв рибосомы для нужд синтеза белка.

3. Механизм действия белковых гормонов, катехоламниов, серотонина, гистамина

Этигормоны взаимодействуют с рецепторами,расположенными на поверхности клет­ки,а конечный эффект действия этих гормоновможет быть — сокращение, усилениефер­ментных процессов, например,гликогенолиза, повышение синтеза белка,повышение сек­реции и т. д.

Во всехэтих случаях лежит процесс фосфорилированиябелков-регуляторов, перенос фосфатныхгрупп от АТФ к гидроксильным группамсерина, треонина, тирозина, белка. Этотпроцесс внутри клетки осуществляетсяс участием ферментов-протеинкиназ.Протеинкиназы — это АТФ-фосфотрансферазы.Их много разновидностей, для каждогобелка — своя протеинкиназа.

Например,для фосфорилазы, участвующей в расщеплениигликоге­на, протеинкиназа носитназвание «киназа фосфорилазы».

В клеткеПротеинкиназы находятся в неактивномсостоянии. Активация протеинкиназосуществляется за счет гормонов,действующих на поверхностно расположенныерецепто­ры.

При этом сигнал от рецептора(после взаимодействия гормона с этимрецептором) к протеинкиназе передаетсяс участием специфического посредника,или вторичного мес-сенджера.

В настоящеевремя выяснено, что таким мессенджероммогут быть: а) цАМФ, б) ионы Са, в)диацилглицерин, г) какие-то другиефакторы (вторичные посредники неизве­стнойприроды). Таким образом, Протеинкиназымогут быть цАМФ-зависимые, Са-зависи-мые,диацилглицерин-зависимые.

Известно, чтов роли вторичного посредника цАМФвыступает при действии таких гор­моновкак АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионическийгонадотропин, МСГ, АДГ, катехоламины(бета-адренорецепторный эффект), глюкагон,паратирин (паратгормон), кальцитонин,сек­ретин, гонадотропин,тиролиберин,липотропин.

Группагормонов, для которых мессенджеромявляется кальций: окситоцин, вазопрессин,гастрин, холецистокинин, ангиотензин,катехоломины (альфа-эффект).

Длянекоторых гормонов пока не идентифицированыпосредники: например, СТГ, пролактин,хорионический соматомамматропин(плацентарный лактоген), соматостатин,ин­сулин, инсулиноподобные факторыроста и т. п.

Рассмотримработу цАМФ как мессенджера:цАМФ(циклический аденозинмонофосфат)образуется в клетке под влиянием ферментааденилатциклазы из молекул АТФ,

128

АТФ цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависитот активности аденилатциклазы и отак­тивности фермента, разрушающегоцАМФ (фосфодиэстеразы). Гормоны,действующие за счет цАМФ, как правило,вызывают изменение активностиаденилатциклазы. Этот фер­мент имеетрегуляторную и каталитическую субъединицы.Регуляторная субъединица тем или инымобразом связана с гормональным рецептором,например, за счет G-белка.

При воздействиигормона происходит активация регуляторнойсубъединицы (в «покое» эта субъ­единицасвязана сгуанизиндифосфатом,а под влиянием гормона она связываетсясгуанизинтрифосфатоми потому активируется). В результатеповышается активность каталити­ческойсубъединицы, которая расположена навнутренней стороне плазматическоймемб­раны, и поэтому повышаетсясодержание цАМФ.

Это, в свою очередь,вызывает активацию протеинкиназы(точнее, цАМФ-зависимой протеинкиназы),что в дальнейшем вызывает фосфорилирование,которое приводит к конечномуфизиологическому эффекту, например,под влиянием АКТГ клетки надпочечниковпродуцируют в больших количествахглюкорортикоиды, а под влиянием адреналинав ГМК, содержащих бета-адренорецепторы,происходитактивациякальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак:гормон + рецептор активация аденилатциклазы активация протеинкиназы фосфорилированиебелка (например, АТФ-азы).

Мессенджер— ионы кальция.Под влиянием гормонов (например,окситоцина, АДГ, га-стрина) происходитизменение содержания в клетке ионовкальция. Это может происходит за счетповышения проницаемости мембраны клеткидля ионов кальция или за счет освобождениясвободных ионов кальция из внутриклеточныхдепо.

В дальнейшем кальций может вызватьряд процессов, например, повышениепроницаемости мембраны для ионовкальция, натрия, может взаимодействоватьс микротубулярно-ворсинчатой системойклетки, наконец, может вызвать активациюпротеинкиназ, зависимых от ионов кальция.

Процесс активации протеинкиназ связанпрежде всего со взаимодействием ионовкальция с регуляторным белком клетки— кальмодулином. Это высокочувствительныйпо отношению к кальциюбелок(наподобие тропонина С в мышцах),содержащий 148 аминокислот, имеющий 4места связывания кальция.

Все ядросодержащиеклетки имеют в своем составе этотуниверсальный кальций-связывающийбелок. В условиях «покоя» кальмодулиннаходится в неактивном состоянии ипотому не способен оказывать своерегулирующее воздействие на ферменты,в том числе на протеинкиназы.

В присутствиикальция происходит активация кальмодулина,в результате чего активируютсяпротеинкиназы, а в дальнейшем происходитфосфорилирование белков. Например, привзаимодействии адреналина садренорецепторами (бета-АР) в клеткахпечени происходит активация гликогенолиза(расщепления гликогена до глюкозы).

Этотпроцесс начинается под влияниемфосфорилазы А, которая в клетке находитсяв неактивном состоянии. Цикл событийздесь таков: адреналин + бета-АР повышение внутриклеточной концентрациикальция -> активация кальмодулина ->активация киназы фосфорилазы (активацияпротеинкиназы) -> активация фосфорилазыВ, пре­вращение ее в активную форму —фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

Вслучае, когда имеет место другой процесс,последовательность событий такова:гормон +рецептор -> повышение уровня кальцияв клетке -> активация кальмодулина ->активация протеинкиназы -> фосфорилированиебелка-регулятора -> физиологическийакт.

Мессенджер—диацилглицерин.В мембранах клетки имеютсяфосфолипиды,в частности фосфатидилинозитол —4,5-бифосфат.

При взаимодействии гормонас рецептором этот фосфолипид разрываетсяна два осколка:диацилглицерин и инозитолтрифосфат.Оба этих рпсолка являются мессенджерами.

В частности, диацилглицерин в дальнейшемактивирует протеинкиназу, что приводитк фосфорилированию белков клетки исоответствующему аналогическомуэффекту.

Другиемессенджеры.В последнее время ряд исследователейполагает, что в роли мессенджеров могутвыступать простагландины и их производные.

Предполагается, что каскад реакцийтаков: рецептор + гормон -> активацияфосфолипазы А2-> разрушение фосфолипидов мембраныс образованием арахидоновой кислоты-> образование простагландинов типаПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов,лейкотриенов -> физиологический эффект.

129

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИГОРМОНОВ

Существуют различныеспособы эндогенной регуляции секрециигормонов,

1.Гормональная регуляция.

В гипоталамусе вырабатываются 6 либеринови 3 статина (кортиколиберин, тиролиберин,гонадолиберин, меланолиберин,пролактолиберин, сома-толиберин,соматостатин, меланостатин, пролактостатин),которые через портальную сис­темугипофиза из гипоталамуса попадают ваденогипофиз и усиливают (либерины) илитор­мозят (статины) продукциюсоответствующих гормонов. Гормоныаденогипофиза — АКТГ, ЛГ, СТГ, ТТГ — всвою очередь вызывают изменение продукциигормонов. Например, ТТГ повышает продукциютиреоидных гормонов. В эпифизевырабатывается мелатонин, кото­рыймодулирует функцию надпочечников,щитовидной железы, половых желез.

2.Регуляция продукции гормона по типуобратной отрицательной связи.

Продукция тире­оидных гормоновщитовидной железы регулируетсятиролиберином гипоталамуса, воздей­ствующегона аденогипофиз, продуцирующий ТТГ,который повыш ает продукцию тиреоид­ныхгормонов.

Выйдя в кровь, Т3и Т4воздействуют на гипоталамус и аденогипофизи тор­мозят (если уровень тиреоидныхгормонов высокий) продукцию тиролиберинаи ТТГ.

Существуети вариант положительной обратной связи:например, повышение продук­цииэстрогенов вызывает рост продукции ЛГв гипофизе. В целом принцип обратнойсвязи получил название принцип«плюс-минус-взаимодействие» (по М. М.Завадскому).

3.Регуляция с участием структур ЦНС.Симпатическая и парасимпатическаянервные системы вызывают изменение впродукции гормонов. Например, приактивации симпатиче­ской нервнойсистемы повышается продукция адреналинав мозговом слое надпочечников.

Структурыгипоталамуса (и все, что влияет на них)вызывают изменение в продукции гор­монов.Например, активность супрахиазматическогоядра гипоталамуса вместе с активнос­тьюэпифиза обеспечивают существованиебиологических часов, в том числе — длягормо­нальной секреции.

Например,известно, что продукция АКТГ максимальнав период с 6 до 8 час. и минимальна ввечерние часы — с 19 до 2—3 час.

Эмоциональные,психические воздействия через структурылимбической системы, через гипоталамическиеобразования способны существенно влиятьна деятельность клеток, продуцирующихгормоны.

130

Источник: https://StudFiles.net/preview/2485437/page:2/

Физиологические эффекты тиреоидных гормонов

Ядерные эффекты тиреоидных гормонов

Небольшой ликбез для терапевтов и врачей общей практики. Просто так, для общего понимания, во избежание ненужных назначений и направлений к эндокринологу.

Влияние на потребление кислорода, теплопродукцию и образование свободных радикалов

Т3 приводит к повышению потребления тканями кислорода за счет стимуляции Na+,K+-АТФазы во всех органах, кроме головного мозга, селезенки и яичек.

Это вносит свой вклад в повышение основного обмена (общего потребления кислорода в покое).

Таким образом, это будет обуславливать повышенный уровень основного обмена при гипертиреозе и пониженный основной обмен и зябкость при гипотиреозе.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Т3 стимулирует синтез Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума, что увеличивает скорость диастолического расслабления миокарда.

Под влиянием Т3 также возрастает синтез α-изоформ тяжелых цепей миозина, обладающих большей сократительной активностью. Это обуславливает усиление систолической функции миокарда.

Кроме того, Т3 влияет на экспрессию разных форм Na+,K+-АТФазы, усиливает синтез β-адренорецепторов и снижает концентрацию ингибиторного G-белка (Gi) в миокарде.

Учащение ЧСС обусловлено ускорением как деполяризации, так и реполяризации клеток синусового узла под действием Т3.

Тиреоидные гормоны снижают периферическое сосудистое сопротивление, это способствует повышению минутного объема сердца при гипертиреозе.

Тиреоидные гормоны оказывают положительное инотропное и хронотропное влияние на сердце. Параллельно происходит повышение его чувствительности к адренергической стимуляции (за счет повышения количества β-адренорецепторов). Это и определяет тахикардию и увеличение сократимости миокарда при гипертиреозе и противоположные сдвиги при гипотиреозе.

Влияние на симпатическую нервную систему

Тиреоидные гормоны отвечают за число β-адренорецепторов в сердце, скелетных мышцах, жировой ткани и на лимфоцитах. Возможно, они также усиливают действие катехоламинов на пострецепторном уровне.

Соответственно, при гипертиреозе активность симпатической нервной системы будет повышена, что будет проявляться соответствующей клинической симптоматикой (бледность, потливость, меркоразмашистый тремор пальцев рук, блеск роговицы, дрожание закрытых век и так далее).

Нервно-мышечные эффекты

Тиреоидные гормоны влияют на белковый обмен.

При гипертиреозе ускоряется белковый обмен, его содержание в скелетных мышцах снижается, что приводит к проксимальной мышечной миопатии или, на начальных стадиях, быстрой физической утомляемости.

Также они влияют на скорость сокращения и расслабления скелетных мышц. Это клинически проявляется гиперрефлексией при гипертиреозе, а при гипотиреозе — замедлением фазы расслабления глубоких сухожильных рефлекосв.

Для гипертиреоза также типичны мелкий тремор пальцев вытянутых рук, гиперактивность и суетливость. Тогда как у больных гипотиреозом отмечаются медлительность и апатия.

Легочные эффекты

Тиреоидные гормоны способствуют сохранению реакций дыхательного центра ствола мозга на гипоксию и гиперкапнию.

Поэтому при тяжелом гипотиреозе может иметь место гиповентиляция.

Также они регулируют функциональную активность дыхательных мышц.

Влияние на кроветворение

Тиреоидные гормоны оказывают влияние на уровнеь 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Он влияет на диссоциацию оксигемоглобина и обеспечивает доступность кислорода для тканей.

При гипотиреозе отмечается снижение данных показателей, а при гипертиреозе, соответственно, повышение.

Также при гипертиреозе, как уже было описано выше, возрастает потребность клеток в кислороде. Это приводит к усилению продукции эритропоэтина и ускорению эритропоэза. Однако, при гипертиреозе отмечается более быстрое разрушение эритроцитов и гемодилюция. Соответственно, показатель гематокрита обычно не увеличивается.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тиреоидные гормоны отвечают за интенсивность перистальтики кишечника.

Она будет усиливаться при гипертиреозе, что вызовет учащение дефекаций и поносы. Для гипотиреоза же больше характерны запоры.

Влияние на кости

Тиреоидные гормоны влияют на кругооборот костной ткани, оказывая большее влияние на резорбцию костной ткани, чем на остеогенез.Поэтому, при гипертиреозе усиливается резорбция костей с развитием остеопороза (в случае хронического течения заболевания), развивается гиперкальциурия, иногда — гиперкальцемия.

Влияние на липидный и углеводный обмен

При гипертиреозе ускоряется как гликогенолиз, так и глюконеогенез в печени, а также всасываение глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Поэтому гипертиреоз затрудняет контроль гликемии у больных, одновременно страдающих сахарным диабетом.

Тиреоидные гормоны ускоряют как распад, так и синтез холестерина. Они влияют на количество печеночных рецепторов к ЛПНП и клиренс ЛПНП. Так, при гипотиреозе уровне о. холестерина и хс-ЛПНП будут повышены. При гипотиреозе также будет ускоре липолиз, в результате чего в плазме будет возрастать содержание свободных жирных кислот и глицерина.

Эндокринные эффекты

Тиреоидные гормоны изменяют продукцию, секрецию и метаболический клиренс многих других гормонов.

У детей с гипотиреозом нарушается секреция гормона роста, что замедляет рост тела в длину.

Гипотиреоз может задерживать и половое созревания, нарушая секрецию ГнРГ и гонадотропинов.

Однако, при первичном гипотиреозе иногда наблюдается преждевременное половое созревание, что обусловлено перекрестным взаимодействием очень высоких уровней ТТГ с рецепторами гонадотропинов.

У некоторых женщин с гипотиреозом развивается гиперпролактинэмия, что также обусловлено высоким уровнем ТТГ.

ВАЖНО!

В случае длительно текущего гипотиреоза ослабляется реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс. Это несколько компенсируется замедлением метаболического клиренса кортизола.

Восстановление эутиреоза в таких случаях может приводить к надпочечниковой недостаточности (при повышении уровня тиреоидных гормонов возрастает клиренс кортизола, а его резервы остаются сниженными).

Поэтому, в данной ситуации необходима сначала коррекция надпочечниковой недостаточности, а только затем — назначение заместительной терапии левотироксином.

При гипертиреозе у мужчин возможно развитие гинекомастии, что обусловлено ускорением ароматизации андрогенов с образованием эстрогенов и повышенным уровнем глобулина, связывающего половые гормоны.

Может нарушаться гонадотропная регуляция овуляции и менструального цикл, что приводит к бесплодию и аменорее (в тяжелых случаях гипотиреоза).

Восстановление эутиреооза, как правило, устраняет эти эндокринные расстройства.

Источник: http://endocrinology.pro/thyroid-hormones/

Т�РОНЕТ – все о щитовидной железе // Для специалистов // Журнал Тиронет // Архив журнала // 2006 год // № 2

Ядерные эффекты тиреоидных гормонов

Буэнос-Айрес, Аргентина, 30 октября — 4 РЅРѕСЏР±СЂСЏ 2005
Шью-Янн Ченг, Питер Смит
Thyroid international 1 — 2006

МЕМБРАННЫЕ �Л� НЕГЕНОМНЫЕ ЭФФЕКТЫ Т�РЕО�ДНЫХ ГОРМОНОВ

Тиреоидные гормоны оказывают свои эффекты, преимущественно, напрямую через ядерные рецепторы. Тем не менее, P.

Davis (исследовательский институт Ордвей, США) показал, что тиреоидные гормоны способствуют росту слеток рака молочной железы (MCF-9) и клеток некоторых глиоластом in vitro.

Эти проангиогенетические и трофические эффекты осуществлялись через структуры, расположенные на клеточной поверхности.

Эта рецепторная структура оказалась связанной СЃ мембранным белком интегрином aVb3, который расположен СЂСЏРґРѕРј СЃ местом распознавания RGD (аргинин-глицин-аспартат), что очень важно для взаимодействия интегрина СЃ белками внеклеточного матрикса. Р�нтегрин преобразует сигнал тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ СЃ клеточной поверхности РІ серию РњРђР Рљ-зависимых внутриклеточных процессов, включая транскрипцию генов, которые отвечают Р·Р° деление опухолевых клеток Рё ангиогенез, опосредованный фактором роста фибробластов. РџРѕ данным, полученным РЅР° некоторых моделях, РІ физиологических концентрациях Рў4 оказался активнее Рў3 РІ плане стимуляции мембранных эффектов. РџРѕРґ воздействием Рў4 РњРђР Рљ фосфорилирует серин-141 TRβ1, что РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє отключению корепрессорных белков Рё стимуляции коактиватора СЂ300, приводящей Рє активации рецептора Рё повышению базальной транскрипционной активности рецепторов тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ. Эти данные способствуют развитию представлений РѕР± аналогах РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ, которые воздействуют только РЅР° клеточной поверхности Рё РЅРµ проникают внутрь клетки.

Кроме того, негеномные эффекты тиреоидных гормонов изучались A. Farewell и соавторами (Медицинская школа Массачусетского университета, США).

Они показали, что Т4 и 3,3',5'-трийодтиронин (rT3) осуществляют прямой положительный контроль количества полимеризованного актина в культурах астроцитов, нейронов и эмбриональном мозжечке, при этом без воздействия на экспрессию генов. Т4 и rТ3 кроме того способствовали миграции гранулярных клеток из культуры клеток мозжечка, а также кластеризации плотных клеток с формированием экстенсивных нейрональных отростков при выращивании гранулярных клеток на ламининовой основе. Как миграция гранулярных клеток, так и рост нейрональных отростков значительно замедлялся при отсутствии тиреоидных гормонов или при наличие одного только Т3, а также при добавлении в среду интегрин-блокирующих антител или связывании белков в присутствии Т4 и Т3. Полученные данные позволяют заключить, что Т4 зависимая полимеризация актина в развивающихся нейронах необходима для распознавания этими мигрирующими клетками ламининовых сигнальных молекул; они демонстрируют новый молекулярный механизм влияния тиреоидных гормонов на развитие головного мозга, который не зависит от воздействия на экспрессию генов.

Мутации рецепторов тиреоидных гормонов и туморогенез

�спользование мышиных моделей для изучения механизма действия тиреоидных гормонов позволило продвинуть наши представления о биологии рака. Y.

Kato (Национальный Р�нститут Рака, РЎРЁРђ) представили результаты исследований, выполненных РЅР° TRβ-PV/PV (гомозиготная мутация) мышах Сѓ которых спонтанно развивался фолликулярный рак ЩЖ, аналогичный таковому Сѓ людей.

РЈ этих мышей оказалась подавлена как экспрессия, так Рё активность PPARγ, опять же характерная для фолликулярного рака Сѓ человека.

РЈ мышей TRβ-PV/PV СЃ дупликатными мутантными генами, обуславливающими  недостаточность экспрессии Рё активности PPARγ, развитие фолликулярного рака РїСЂРѕРёСЃС…РѕРґРёС‚ Р·Р° счет активации сигнального пути NF-kB.

Эта животная модель может значительно приблизить нас к пониманию значения рецепторов тиреоидных гормонов и генетических нарушений, в результате которых могут развиваться опухоли ЩЖ.

Мутации β-субъединицы рецепторов тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ (TRβ) РјРѕРіСѓС‚ лежать РІ РѕСЃРЅРѕРІРµ ещё РѕРґРЅРѕР№ опухоли — РўРўР“ продуцирующей аденомы гипофиза. C.

Kim (Национальный Р�нститут Рака, РЎРЁРђ) сравнивали мышей, Сѓ которых отсутствовали как TRα1, так Рё TRβ (мыши TRα1-/-TRβ-/-) СЃ мышами без TRβ (мыши TRβPV/PV).

Хотя Рё Сѓ тех Рё Сѓ РґСЂСѓРіРёС… мышей определялся тиреотоксикоз, РўРўР“-продуцирующие аденомы формировались только Сѓ мышей TRβPV/PV.

Эти данные позволяют предположить, что активация пути D1/CDK/Rb/E2F вследствие отсутствия TRβ является РѕРґРЅРёРј РёР· возможных механизмов развития РўРўР“-продуцирующей аденомы.

A. Aranda (�нститут Биомедицинских �сследований, �спания) обсуждают гипотезу о том, что рецепторы тиреоидных гормонов (TR) могут функционировать как опухолевые супрессоры.

При помощи нейробластомы N29, которая стабильно экспрессирует TR, было показано, что Т3 блокирует влияние онкогенной ras-индукции циклина-D1.

Антитрасформирующие свойства TR были также обнаружены РїСЂРё помощи бессмертных фибробластов, экспрессия которыми ras блокировалась РїСЂРё трансфекции TRα1 Рё TRβ.

РљСЂРѕРјРµ того, РїСЂРё помощи модели метастазирования in vivo РЅР° голых мышах было показано, клетки гепатомы, которые экспрессировали РґРёРєРёР№ тип TRβ, подавляли формирование лёгочных метастазов.

Способность TR подавлять развитие опухоли, кроме того, была продемонстрирована на модели ras-зависимого химического канцерогенеза кожи при помощи DMBA и TPA.

Результаты всей представленной серии исследований выявили взаимосвязь между ras-онкогенами и TR, а также показали, что TR являются сильными супрессорами клеточной трансформации и туморогенеза.

Аналоги тиреоидных гормонов в лечении гиперхолестеринемии и сердечной недостаточности

Назначение препаратов тиреоидных гормонов пациентам с гипотиреозом приводит к снижению уровня холестерина и нормализации сердечно деятельности.

Начиная СЃ 50 РіРѕРґРѕРІ прошлого века предпринимались усилия для создания аналогов тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ, которые Р±С‹ способствовали снижению СѓСЂРѕРІРЅСЏ холестерина Сѓ пациентов СЃ эутиреозом, РЅРµ оказывая РїСЂРё этом влияния РЅР° сердце. E. Morkin (Университет РђСЂРёР·РѕРЅС‹, РЎРЁРђ) представил РѕР±Р·РѕСЂ последних исследований посвященных разработки аналогов тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ. Аналоги РўР“, которые Р±С‹ могли селективно связываться СЃ TRβ1, привели Р±С‹ Рє снижению СѓСЂРѕРІРЅСЏ холестерина, РЅРµ активируя РїСЂРё этом α1-рецепторы сердца. β1-селективные аналоги потенциально могли Р±С‹ использоваться для гиполипидемической терапии Сѓ пациентов, которым РїРѕ той или РёРЅРѕР№ причине невозможно назначить «статины». Аналоги тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ обсуждал РІ своем докладе F. Neves (Университет Бразилиа, Бразилия). Р�зучение селективных аналогов РўР“, привел Рє идентификации 3,5-дийодтиропропионовой кислоты (DITPA). DITPA связывается как СЃ TRВ·1- так Рё СЃ TRβ СЃ относительно РЅРёР·РєРѕР№ афинностью. РЈ животных DITPA способствовала увеличению сердечного выброса. Р’ пилотном клиническом исследовании (9 пациентов) было показано, что DITPA увеличивала сердечный индекс Рё снижала периферическое сосудистое сопротивление, РїСЂРё этом РЅРµ оказывала влияния РЅР° частоту сердечных сокращений. РљСЂРѕРјРµ того, назначение DITPA приводило Рє снижению СѓСЂРѕРІРЅСЏ холестерина Рё триглицеридов. Р’ настоящее время продолжаются РґРІР° клинических исследования DITPA Сѓ пациентов СЃ сердечной недостаточностью.

Источник: http://thyronet.rusmedserv.com/spetsialistam/zhurnal/archiv/2006g/2/Materialy_13_mejdunarodnogo_tireoidologiicheskogo_kongressa.html?page=6

Механизм действия гормонов

Ядерные эффекты тиреоидных гормонов

Взаимодействие гормона с рецептором — это обязательный начальный этап, который запускает целый каскад реакций, в результате которого гормон осуществляет свой физиологический эффект: например, повышение синтеза специфических белков-рецепторов, повышение синтеза гормона, сокращение гладкомышечных клеток и т.п. Рассмотрим более конкретно эти каскады.

1. Механизм действия стероидных гормонов

Стероидные гормоны легко проникают внутрь клетки через поверхностную плазматическую мембрану в силу своей липофильности и взаимодействуют в цитозоле со специфическими рецепторами. В цитозоле образуется комплекс «гормон-рецептор», движущейся в ядро.

В ядре комплекс распадается и гормон взаимодействует с ядерным хроматином. В результате этого происходит взаимодействие с ДНК, а затем — индукция матричной РНК. В ряде случаев стероиды, например, стимулируют в одной клетке образования 100-150 тыс. молекул м РНК, в которых закодирована структура лишь 1-3 белков.

Итак, первый этап действия стероидных гормонов — активация транскрипции. Одновременно происходит активация РНК-полимеразы, осуществляющего синтез рибосомальной РНК (р-РНК). За счет этого образуется дополнительное количество рибосом, которые связываются с мембранами эндоплазматического ретикулума и образуют полисомы.

Вследствие всего комплекса событий (транскрипции и трансляции) через 2-3 часа после воздействия стероида наблюдается усиленный синтез индуцированных белков. В одной клетке стероид влияет на синтез не более 5-7 белков.

Известно также, что в одной и той же клетке стероид может вызвать индукцию синтеза одного белка и репрессию синтеза иного белка. Это происходит вследствие того, что рецепторы данного стероида неоднородны.

2. Механизм действия тиреоидных гормонов

Рецепторы находятся в цитоплазме и в ядре. Тиреоидные гормоны (а точнее — трийодтиронин, потому что тироксин должен отдать один атом йода и превратиться в трийодтиронин, прежде чем совершить свой эффект) связываются с ядерным хроматином и индуцируют синтез 10-12 белков — это происходит за счет активации механизма транскрипции.

Тиреоидные гормоны активируют синтез многих белков-ферментов, регуляторных белков-рецепторов. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез ферментов, участвующих в метаболизме, и активируют процессы энергообразования.

Одновременно тиреоидные гормоны повышают транспорт аминокислот и глюкозы через мембраны клеток, усиливают доставку аминокислот в рибосомы для нужд синтеза белка.

3. Механизм действия белковых гормонов, катехоламинов, серотонина, гистамина

Эти гормоны взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клетки, а конечный эффект действия этих гормонов может быть — сокращение, усиление ферментных процессов, например, гликогенолиз, повышение синтеза белка, повышение секреции и т.д.

Во всех этих случаях лежит процесс фосфорилювания белков-регуляторов, перенос фосфатных групп от АТФ до гидроксильных групп серина, треонина, тирозина, белка. Этот процесс внутри клетки осуществляется при участии ферментов-протеинкиназы. Протеинкиназы — это АТФ-фосфотрансферазы. Их много разновидностей, для каждого белка — своя протеинкиназа.

Например, для фосфорилазы, участвующей в расщеплении гликогена, протеинкиназа называется «киназа фосфорилазы».

В клетке протеинкиназы находятся в неактивном состоянии. Активация протеинкиназы осуществляется за счет гормонов, действующих на поверхностно расположенные рецепторы.

При этом сигнал от рецептора (после взаимодействия гормона с этим рецептором) в протеинкиназы передается при участии специфического посредника, или вторичного мессенджера.

В настоящее время выяснено, что таким мессенджером могут быть: а) ц-АМФ, б) ионы Са, в) диацилглицерин, г) какие-то другие факторы (вторичные посредники неизвестной природы). Таким образом, протеинкиназы могут быть ц-АМФ-зависимые, Са-зависимые, диацилглицерин-зависимые.

Известно, что в качестве вторичного посредника ц-АМФ выступает при действии таких гормонов как АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, МСГ, АДГ, катехоламины (бета-адренорецепторного эффект), глюкагон, паратирин (паратгормон), кальцитонин, секретин, гонадотропин, тиролиберин, липотропин.

Группа гормонов, для которых мессенджером является кальций: окситоцин, вазопрессин, гастрин, холецистокинин, ангиотензин, катехоламины (альфа-эффект).

Для некоторых гормонов пока не идентифицированы посредники: например, СТГ, пролактин, хорионический соматомамматропин (плацентарный лактоген), соматостатин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста и т.п.

Рассмотрим работу ц-АМФ как мессенджера: ц-АМФ (циклического аденозинмонофосфата) образуется в клетке под влиянием фермента аденилатциклазы из молекул АТФ, АТФ — ц-АМФ. Уровень ц-АМФ в клетке зависит от активности аденилатциклазы и от активности фермента, который разрушает ц-АМФ (фосфодиэстеразы).

Гормоны, которые действуют за счет ц-АМФ, как правило, вызывают изменение активности аденилатциклазы. Этот фермент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица тем или иным способом связана с гормональным рецептором, например, за счет G-белка.

При воздействии гормона происходит активация регуляторной субъединицы (в «покое» эта субъединица связана с гуанизиндифосфатом, а под влиянием гормона она связывается с гуанизинтрифосфатом и поэтому активируется).

В результате повышается активность каталитической субъединицы, которая расположена на внутренней стороне плазматической мембраны, и поэтому повышается содержание ц-АМФ.

Это, в свою очередь, вызывает активацию протеинкиназы (точнее, ц-АМФ-зависимой протеинкиназы), в дальнейшем вызывает фосфорилирование, которое приводит к конечному физиологического эффекта, например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников производят в больших количествах глюкокортикоиды, а под влиянием адреналина в ГМК, содержащие бета-адренорецепторов, происходит активация кальциевого насоса и расслабления ГМК.

Итак: гормон + рецептор — активация аденилатциклазы — активация протеинкиназы — фосфорилирования белка (например, АТФ-азы).

Мессенджер — ионы кальция. Под влиянием гормонов (например, окситоцина, АДГ, гастрина) происходит изменение содержания в клетке ионов кальция. Это может происходить за счет повышения проницаемости мембраны клетки для ионов или кальция за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных депо.

В дальнейшем кальций может вызвать ряд процессов, например, повышение проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия, может взаимодействовать с микротубулярноворсинчатою системой клетки и, наконец, может вызвать активацию протеинкиназы, зависимых от ионов кальция.

Процесс активации протеинкиназы связан прежде всего с взаимодействием ионов кальция с регуляторным белком клетки — кальмодулином. Это высокочувствительный к кальцию белок (например тропонина С в мышцах), что содержит 148 аминокислот, имеет 4 места связывания кальция. Все ядерные клетки имеют в своем составе этот универсальный кальцийеднальний белок.

В условиях «покоя» кальмодулин находится в неактивном состоянии и поэтому не способен осуществлять свое регулирующее воздействие на ферменты, в том числе на протеинкиназы. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирования белков.

Например, при взаимодействии адреналина с адренорецепторами (бета-Ар) в клетках печени происходит активация гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы). Этот процесс начинается под влиянием фосфорилазы А, что в клетке находится в неактивном состоянии.

Цикл событий здесь такой: адреналин + бета-АР — повышение внутриклеточной концентрации кальция — активация кальмодулин — активация киназы фосфорилазы (активация протеинкиназы) — активация фосфорилазы В, превращение ее в активную форму — фосфорилазу А — начало гликогенолиза.

В случае, когда имеет место другой процесс, последовательность событий такова: гормон + рецептор — повышение уровня кальция в клетке — активация кальмодулин — активация протеинкиназы — фосфорилирования белка-регулятора — физиологический акт.

Мессенджер-диацилглицерин. В мембранах клетки являются фосфолипиды, в частности фосфатидилинозитол — 4,5-бифосфат.

При взаимодействии гормона с рецептором это фосфолипид разрывается на два осколка: диацилглицерин и инозитолтрифосфат. Эти осколки являются мессенджерами.

В частности, диацилглицерин дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилирования белков клетки и соответствующего физиологического эффекта.

Другие мессенджеры. В последнее время ряд исследователей полагает, что в роли Мессен-Джери могут выступать простагландины и их производные.

Предполагается, что каскад реакций такой: рецептор + гормон — активация фосфолипазы А2 — разрушение фосфолипидов мембраны с образованием арахидоновой кислоты — образование простагландинов типа ПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов-физиологический эффект.

Источник: https://apteke.net/article/mexanizm-dejstviya-gormonov-2.html

Функции щитовидной железы

Ядерные эффекты тиреоидных гормонов

Щитовидная железа — орган эпителиального происхождения, ко­торый закладывается в эмбриогенезе вначале как типичная экзокринная железа, и лишь в процессе дальнейшего эмбрионального развития становится эндокринной.

Кровоснабжение железы чрезвы­чайно интенсивное, осуществляется через 2 пары артерий, берущих начало от выходящих из аорты крупных артериальных стволов. Капилляры окружают фолликулы, тесно прилегают к эпителиальным клеткам.

Иннервация железы осуществляется ветвями симпатических шейных узлов и блуждающего нерва. Интенсивный лимфоотток, наряду с венозным оттоком, обеспечивает транспорт тиреоидных гормонов в общую циркуляцию.

Эндокринные функции присущи двум типам клеток щитовидной железы: А-клеткам или тироцитам, образующим фолликулы и способным захватывать иод и синтезиро­вать иод-содержащие тиреоидные гормоны, а также парафолликулярным К-клеткам, образующим кальций-регулирующий гормон кальцитонин.

Тироциты об­разуют фолликулы, заполненные коллоидной массой тиреоглобулина. Базальная мембрана тироцитов тесно прилежит к кровеносным капиллярам, и из крови эти клетки получают не только необходимые для энергетики и синтеза белка субстраты, но и активно захваты­вают соединения иода — иодиды.

В тироцитах происходит синтез тиреоглобулина, окисление иодидов в атомарный иод. Тиреоглобулин содержит на поверхности значительное количество остатков аминокислоты тирозина (тиронины), которые и подвергаются иоди­рованию. Через апикальную мембрану тиреоглобулин выделяется в просвет фолликула.

При необходимости секреции гормона в кровь, ворсинки  апикальной  мембраны  окружают и  поглощают  путем  эндоцитоза капельки коллоида, которые в цитоплазме подвергаются гидролизу лизосомальными ферментами, и два продукта гидролиза — трийодтиронин (ТЗ) и тетрайодтиронин (тироксин, Т4) секретируются через базальную мембрану в кровь и лимфу.

Все описанные процессы регулируются за счет включения многих внутриклеточных вторичных посредников. Существует и прямая нервная регуляция щитовидной железы вегетативными нервами, хотя они играют мень­шую роль, чем эффекты тиреотропина.

Обратные связи в регуляции функции щитовидной железы реализуются уровнем тиреоидных гор­монов в крови, что подавляет секрецию тиреолиберина гипоталаму­сом и тиреотропина гипофизом. Интенсивность секреции тиреоид­ных гормонов влияет на объем их синтеза в железе (местная по­ложительная   обратная   связь).

Транспорт ТЗ и Т4 в крови осуществляется с помощью специаль­ных белков, однако, в такой связанной с белком форме гормоны не способны проникать в клетки-эффекторы.

Обычно, после связыва­ния с рецептором на поверхности клеточной мембраны происходит диссоциация гормон-белкового комплекса, после чего гормон про­никает внутрь клетки.

Внутриклеточными мишенями тиреоидных гормонов  являются  ядро  и  органоиды   (митохондрии).

Основные физиологические эффекты, обусловленные перечисленны­ми выше сдвигами обмена веществ, проявляются в следующем:

1) Обеспечении нормальных процессов роста, развития и дифференцировки тканей и органов, особенно, центральной нервной системы, а также процессов физиологической регенерации тканей,

2) Активации симпатических эффектов (тахикардия, потливость, сужение сосудов и т.п.), как за счет повышения чувствительности адренорецепторов, так и в результате подавления ферментов (моноаминоксидаза), разруша­ющих норадреналин,

3) Повышении эффективности митохондрий и сократимости миокарда,

4) Повышении теплообразования и темпера­туры тела,

5) Повышении возбудимости центральной нервной системы и  активации психических процессов,

6)  Защитном влиянии по  отношению к стрессорным повреждениям миокарда и язвообразованию,

7) Увеличении почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза при угнетении каналыдевой реабсорбиии в почках,

8) Поддержании нормальной половой жизни  и репродуктивной функции.

Избыточная продукция тиреоидных гормонов

Избыточная продукция тиреоидных гормонов носит название гипертиреоза. При этом отмечаются характерные метаболические (по­вышение основного обмена, гипергликемия, гипертермия, похудание) и функциональные проявления повышенного симпатического тонуса.

Врожденная недостаточность тиреоидных гормонов

Врожденная недостаточность тиреоидных гормонов, из-за наслед­ственных дефектов или дефицита иода в организме матери, нару­шает рост, развитие и дифференцировку скелета, тканей и органов, особенно, центральной нервной системы, что ведет к умственной отсталости («кретинизм»).

Приобретенная недостаточность щитовидной железы

Приобретенная недостаточность щитовидной железы (дефицит иода в воде и пише, нарушение продукции гипофизом тиреотропина, повреждения ткани щитовидной железы — механические или химическими веществами) проявляется в замедле­нии окислительных процессов и снижении основного обмена, ги­погликемии, падении возбудимости нервной системы и психической деятельности, снижении температуры тела, накоплении гликозаминогликанов и воды в подкожножировой клетчатке и коже (гипо­тиреоз,   микседема  или  слизистый  отек.

Кальцитонин является пептидным гормоном парафолликулярных К-клеток щитовидной железы, но образуется также в тимусе и в легких. В организме существует ряд близких по химической структуре гормонов, поэтому они получили собиратель­ное название гормонов семейства кальцитонина.

К ним относятся также катакальцин и мозговой пептидродственный гену кальцитонина, причем последний, наряду с близкими кальцитонину эффек­тами, рассматривается в роли возможного медиатора сосудистых нервных регуляторных влияния, т.к. показано его выделение на окончаниях сосудодвигательных нервов.

Обнаружен гормон и в спинном   мозге.

Кальцитонин является одним из кальций-регулирующих гормонов и регуляция его секреции осуществляется уровнем ионизированного кальция крови за счет обратных связей.

Стимуляция секреции каль­цитонина происходит при значительном повышении кальция в кро­ви, а обычные физиологические колебания концентрации кальция мало сказываются на секреции кальцитонина.

Мощным регулиру­ющим секрецию кальцитонина эффектом обладают нейропептиды и пептидные гормоны желудочно-кишечного тракта, особенно, гастрин. Повышение секреции кальцитонина после перорального приема кальция  обусловлено  выделением  гастрина.

Кальцитонин оказывает свои эффекты после взаимодействия с рецепторами органов мишеней (почка, желудочно-кишечный тракт, костная ткань) через вторичные посредники цАМФ и цГМФ.

Гор­мон снижает уровень кальция в крови за счет облегчения минера­лизации и подавления резорбции костной ткани, а также путем снижения   реабсорбции   кальция   в   почках.   Кальцитонин   вызывает фосфатурию в результате подавления реабсорбции фосфата в почеч­ных канальцах.

Показаны диуретическое и натриуретическое дей­ствие гормона, его способность тормозить секрецию гастрина в желудке  и  снижать кислотность желудочного  сока.

Источник: https://doctor-v.ru/med/thyroid-function/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.